第四节　抗微生物化学治疗的一般原则和合理应用

抗菌药物的应用涉及感染性疾病的各个领域，如细菌、真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染。正确合理应用抗微生物药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓病原微生物产生耐药性发生的关键。2004年我国颁布了《抗菌药物临床应用指导原则》，2008年为进一步加强外科围术期的抗菌药物预防应用和氟喹诺酮类等药物的管理，逐步建立抗菌药物临床应用预警机制，卫生部颁布进一步加强抗菌药物临床应用的管理的通知，2012年颁布了《抗菌药物临床应用管理办法》。通过一系列的干预措施和行政管理手段，规范抗菌药物临床应用行为，促进临床合理应用抗菌药物，控制细菌耐药，保障医疗质量和医疗安全，以达到抗菌药物合理应用的目的，提高医疗机构抗菌药物临床应用管理的水平。

在临床实践过程中，当选择抗菌药物时，应考虑诊断是否正确、治疗是否规范、医疗过程是否完善。抗菌药物临床应用是否正确、合理，主要基于以下两方面：①有无指征应用抗菌药物；②选用的品种及给药方案是否正确、合理。

一、抗菌药物临床应用的基本原则

（一）抗菌药物治疗性应用的基本原则

1.诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物

抗菌药物主要用于细菌、真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体感染，螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染。如缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据及病毒性感染者，均无应用抗菌药物的指征。无指征应用抗生素是目前滥用抗菌药物的主要问题，滥用抗菌药物不仅导致药物浪费，还可导致细菌耐药的产生，严重影响感染性疾病的治疗效果，因此，一定要有明确的指征方可使用抗菌药物，坚决杜绝无指征使用抗生素。

2.尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物

应用抗微生物化学药物治疗感染性疾病的目的是清除病原微生物，治愈患者，避免病原微生物耐药的产生和扩散，为此，应尽早查明感染病原菌，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。因此，在应用抗微生物药物治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原体和药敏结果。

3.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药

各种抗菌药物的药效学和人体药代动力学均有各自不同的特点，不仅要掌握抗菌药物适应证、抗菌活性、后效性等，还应掌握药物的吸收、分布、排泄和半衰期及生物利用度以及药动学参数和微生物参数之间的定量关系等基本知识，以提高抗菌药物的应用水平。

4.机体生理、病理及免疫状态与合理应用抗病原微生物药物

在选择抗病原微生物药物时，应对患者的病理生理和机体基础状况进行适当的评估，经验治疗前应尽快判断感染性质，病情的严重程度，结合肝、肾功能和免疫功能状况选择的抗菌药物和治疗方案；还应动态监测肝、肾功能及机体免疫功能变化适当调整抗菌药物的给药方案。

（1）肾功能：

对有肾功能减退的感染患者应尽量选用无肾毒性或肾毒性低的敏感的抗菌药物；避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，应按照肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准）减量给药，有条件时应进行血药浓度监测，以调整给药方案，达到个体化给药；在疗程中需严密监测患者肾功能。

（2）肝功能：

肝功能减退患者应避免氯霉素、利福平、红霉素酯化物等药物，慎用红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素等药物。

（3）妊娠及哺乳：

妊娠期使用抗菌药物应考虑药物对胎儿的影响，应注意避免不必要的用药，选择其风险/效果之比最小的药物。哺乳期妇女使用抗菌药物应使用最安全的药物，调整用药与哺乳时间，如哺乳结束后立即用药，或在婴儿较长睡眠前用药，将婴儿可能接触药物的量降至最低。哺乳期妇女禁忌使用的药物有氯霉素、异烟肼、呋喃妥因、甲硝唑、替硝唑、氟喹诺酮类等。

（4）老年人：

老年人肾功能呈生理性减退，使用抗菌药物时应尽量使用毒性低并具有杀菌效果的抗菌药物（如青霉素类、头孢菌素等），必要时可依据肾功能（肾清除率）调整用药剂量及给药间隔时间，避免选择肾毒性大的药物，如氨基糖苷类、万古霉素、两性霉素B等，有明确应用指征时应严密监测肾功能的变化，有条件时应检测血药浓度的变化，以调整药物的剂量、给药间期，使给药个体化，达到用药有效、安全的目的。

（二）抗菌药物预防性应用的基本原则

1.内科及儿科预防用药

通过预防性用药以达到预防某种感染的目的尚缺乏足够的循证依据的支撑。但用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；预防在一段时间内发生的感染可能有效；患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。

2.外科手术预防用药

外科手术预防用药目的在于预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。应根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。

二、抗菌药物的经验性应用

（一）感染性疾病的诊疗程序

对于临床诊断为细菌性感染的患者，在未获知病原体及药敏结果前，或无法取材获取培养标本者，可根据患者的感染部位、发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病及先前抗菌药物的应用情况及治疗反应等推断最可能的病原体，并结合当地细菌耐药状况先针对该类病原体给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案，对治疗反应良好者则可维持原治疗方案或依据病情降阶梯治疗。抗微生物化学治疗的起始治疗往往是经验性的，其诊疗程序见图2-7-2。

（二）在未获知病原体及药敏结果前感染性疾病病原学的推断

如何根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原体，本节以呼吸道感染为例简要说明。在未获知病原体及药敏结果前呼吸道感染病原学可以通过临床特点、影像学特征、呼吸道感染病原谱和耐药谱流行病学变化等推测可能的病原体感染并选择相对应的药物。

1.临床特点与呼吸道感染的病原学

依据临床特点，初步推断肺部感染可能的病原学见表2-7-4。

2.X线特征与病原学

肺部感染的影像学改变并无非常显著的特点，炎症、结核、肿瘤性疾病在胸部X线片的改变上常有异病同像，同病异像的情况，尽管如此，从影像学的特征，结合临床表现，往往也可初步推断肺部感染可能的病原学，见表2-7-5。

3.肺部感染病原学的流行病学动态监测

成功的经验性用药有赖于病原谱和耐药性的动态监测，因此，应建立感染性疾病的病原学和耐药性的监测网络。临床医师应随时了解本专业感染性疾病病原学的动态变化以及耐药谱的变化，尤其要熟悉本地区、本单位，特别是本科室感染性疾病病原学的动态变化，以利于尽最大的可能准确选择抗菌药物。

简言之，在未获取病原学资料前，可以通过临床特点、胸部影像学特征以及肺部感染病原学的流行病学特点，再结合实验室检查，综合分析，初步推断可能的病原学及选择相对应的抗菌药物。在进行药物治疗之前应及时送检痰培养和血培养，当初次治疗效果不明显时，可依据临床资料进行评价和根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。

提高病原学诊断的关键是思想重视，正确、规范、准确获取标本并及时送检是获得病原学诊断的关键环节，临床科室、检验科、病理科的通力合作是获得疑难感染患者病原学诊断的重要措施。

（三）制订抗菌药物治疗方案

抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原体种类及抗菌药物特点制订。依据临床特征明确感染的部位和推断可能的病原菌后，结合感染严重程度和患者的生理、病理情况是制订抗菌药物治疗方案的前提。抗菌药物治疗方案涉及以下若干方面，如抗菌药物的种类、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。

1.种类选择

根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。

2.给药剂量

剂量过小疗效不佳，且易诱发细菌耐药。剂量过大不仅增加毒副作用，且造成药物浪费。若能根据药物敏感试验测得的最低抑菌浓度（MIC）和药代动力学及其组织的分布，以获得合适的剂量实行个体化用药则是理想的用药方式。抗菌药物剂量的建议参考说明书，依据抗菌药物的治疗剂量范围给药。

3.给药途径

轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保疗效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。

4.给药次数

应根据药物代谢动力学、药效动力学参数制订给药次数，以保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌。

5.疗程

抗菌药物疗程因感染不同而异。

6.抗菌药物的联合应用

抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。仅在下列情况时联合用药：①病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，两种或两种以上病原菌感染；③单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；④需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病；⑤由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他β-内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。联合用药通常采用两种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外，必须注意联合用药后药物不良反应将增多。

三、抗病原微生物药物PK/PD参数与临床合理用药

（一）基本概念

1.药物代谢动力学（pharmacokinetic, PK）

PK是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。抗菌药物的药代学参数主要有：①生物利用度；②血药峰浓度（C_max）；③达峰血药浓度时间（T_max）；④分布容积（V_d）；⑤药时曲线下面积（AUC）；⑥消除半衰期（t_1/2）等。

2.药效动力学（pharmacodynamics, PD）

PD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。抗菌药物的药效学参数主要有：①最低抑菌浓度和最低杀菌浓度（MIC和MBC）；②抗菌药物后效应（PAE）；③亚抑菌浓度下的抗菌药物后效应（PASME）；④抗菌药物后白细胞活性增强效应（PALE）；⑤杀菌曲线（time-kill curves）；⑥防耐药突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）。

3.PK/PD参数

药动学和药效学参数之间的定量关系称为PK/PD参数。抗菌药物的PK/PD主要参数有T＞MIC、C_max/MIC、AUIC（指AUC图中MIC以上的AUC部分，一般以24h AUC与MIC比值表示）。

（二）抗菌药物的PK/PD分类

1.浓度依赖性抗菌药物

浓度依赖性抗菌药物的作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和MIC的比值越大，药物的抗菌作用越强。持续后效应、AUIC、C_max/MIC是与疗效相关的主要参数。因此，使用浓度依赖性抗菌药物时，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大，但不能超过最低毒性剂量。由于其持续性后效应及浓度依赖性的特性，在临床上应用该药物时应高剂量每日1次给药。如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类和两性霉素B等。

2.时间依赖性PAE较短抗菌药物

时间依赖性抗菌药物的作用决定于血药浓度超过MIC时间（T＞MIC），其作用依赖于血清浓度超过MIC的时间，超过MIC的时间越长，抗菌作用越好。T＞MIC是时间依赖性抗菌药物与临床疗效相关的主要参数，血药浓度在MIC 4~5倍时杀菌率即处于饱和，如β-内酰胺类抗生素或克林霉素等。使用这类药物时，每日应有规律的间隔一定时间用药。

3.时间依赖性PAE较长抗菌药物

这类药物的主要评价指标是AUIC，如阿奇霉素。这类药物呈时间依赖性，但PAE较长，因此给药间隔可适当延长。

（马万里）