第六节　安全性评价

新药安全性评价是一个伴随新药开发全过程系统的工程，在临床前阶段、临床开发阶段均与各专业相关联。安全性评价是科学合理地进行新药评价的基础。新药的开发过程中应充分认识这一点，才能在研究内容的选择和设计上增强主动性和整体性。药物安全性评价的内涵是评价试验结果与药物的关系，同时也应评价非临床结果（动物或体外结果）与临床（人体）的关系。

1.临床前安全性评价

临床前安全性评价为药物安全性评价的初步目的，是在首次进行人体临床试验前，对非临床药动学、药理学及毒理学数据进行综合评价。非临床研究数据必须能提供足够的信息用于确定人体起始剂量和安全的暴露时间，同时也能提供研究药物的药理学及毒理学作用信息。临床前安全性评价的最终目的是向临床过渡（进入综合评价阶段），为临床研究和应用安全性提供参考，从而减少临床研究和应用的风险。在进入临床研究申报时，一方面是根据毒理学研究的结果，预测临床用药时可能出现的人体毒性，以制定防治措施；另一方面，是根据临床前安全性评价的结果，推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，从而拟定适应证，进行综合评价和权衡利弊。药物进入生产阶段后，说明书也应包括这些无法在人体试验中获得的动物结果，帮助医生和患者权衡利弊。临床前安全性评价的基本内容包括安全性药理（一般药理）、单次给药毒性、重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、依赖性、与局部给药相关的特殊毒性。应根据受试药物的特点、适应证、用药人群的特点、研究目的的不同，选择合理的动物模型、给药剂量、给药疗程、观察指标，并对结果进行科学的分析和评价。

那么，在进行临床前安全性评价时，其基本思路应包括两个层次：试验结果本身的评价及试验结果临床意义的综合评价。

试验结果本身的评价主要是在实验动物层面体现结果与药物的关系，围绕毒性靶器官、安全范围、提示临床的意义等试验目的来进行，应注意正确理解试验数据的意义，从而对于毒性靶器官、毒性反应以及安全范围做出综合判断。试验结果临床意义的综合评价则是判断动物结果的临床意义并为临床研究提供参考信息，此时要求正确理解动物毒性反应对于临床的预测价值（即动物结果和人体的相关性），同时提供临床上应注意的不良反应和相关检测指标。

2.临床安全性评价

临床安全性评价的目标是阐明药物与人体安全性的关系，即确定与药物相关的重要的人体不良反应，同时估算这些不良反应的发生率；并通过进一步试验研究影响人体安全性的其他因素，如与药物不良反应发生有关的患者因素和其他药物因素，以期为临床决策提供依据，帮助医患双方选择最佳用药方案。临床安全性评价的所有内容均可在说明书中体现，为说明书的安全性内容提供客观依据。

临床安全性评价的主要研究内容是根据药物的类别及特性进行人体耐受性试验和/或随机对照临床试验。人体耐受性试验有剂量耐受性研究（包括初试剂量和耐受性评估），单剂量、多剂量的研究；而在随机对照临床试验中，安全性观察与疗效观察始终是同步进行的。

随机对照临床研究基本要求包括以下几个方面：临床研究的设计应尽量选用随机对照设计；观察指标的确认，其一是对常规生命体征和重要脏器功能指标的检测，可及时发现可能出现的安全性问题，其二还需结合药物的作用机制、同类药物存在的安全问题、动物实验的毒性靶器官等，确定部分特异性指标进行观察；病例数是安全性评价的重要基础，安全性评价应有足够多的样本量和足够长的暴露时间。

在评价非危重患者长期用药的安全性时，一般应遵循：在药物临床研发阶段，应定性和定量地描述药物的安全性特征，临床试验中用于安全性观察的时限，建议与临床拟长期用药的时限一致。为充分暴露药物的安全性隐患，进行样本量设定时应考虑：①药物的暴露时限；②暴露时限内药物不良事件发生的时间和程度；③不良事件随着治疗时间延长的变化趋势。一般情况下，对于长期用药的非危重患者，暴露常见不良事件所需总样本量约为1 500例（包括短期暴露）。首次不良事件常在最初几个月内出现，以临床治疗期6个月为例，需要300～600例样本量来暴露常见的不良事件发生率（如总体发生率在0.5%～5%）和变化趋势（增加或减少）。随治疗时间延长，一些不良事件发生频率和强度有所增加，也有一些严重不良事件出现在药物治疗6个月后，发现此类不良事件需要100例患者至少暴露12个月。在一些特殊情况下，尚需要根据实际情况扩大（减少）样本量或延长观察周期。

目前临床试验中不良反应性质和严重程度的评价标准遵照当时国际上通用的药物毒性反应标准［美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的常见毒性反应标准（common toxicity criteria，CTC）］进行。尤其注意根据临床前研究结果以及在同类药物中观察到的不良反应来增加特别项目检查。也要特别注意临床前研究中未出现的毒性。给药部位的局部毒性要做特别记录，根据CTC对不良事件反应进行分级，判断不良事件与试验药物的相关性，毒性的可逆程度，与剂量、疗程的关系。

不良事件的评价不仅包括试验用药，还应包括毒性影响因素的评价，如器官功能失调、联合用药等。这些影响因素还要在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中进一步说明。如果试验过程中发生死亡病例，应提供详细的个案报告。要特别明确死亡原因及其与研究用药的关系，如有可能需进行尸检并提供报告。

3.安全性的综合评价

新药的研究开发是一个逐步进行的过程，涉及对动物和人体安全性资料的评价。非临床安全性评价的信息对估算人体试验的最初安全起始剂量和确定潜在临床不良反应的监测指标都很重要。在人体临床试验初期，在少量受试者中进行并采用相对较低的给药剂量，以观察该药的有效性和安全性，随后增加剂量、给药周期和/或病例数进行临床试验。临床试验是否进一步展开，取决于已完成的临床试验是否充分地证明了其安全性，以及研究期间获得的其他非临床安全性结果。严重的临床或非临床不良反应结果可能影响临床试验的继续进行，并/或可能因此而建议再进行其他非临床试验研究，对已出现的临床不良事件进行重新评价，以便解决好出现的问题。

安全性综合评价是药物评价最关注的内容，是最终判断药物人体应用安全性的重要指标，其内容涉及临床安全性与非临床安全性、安全性与有效性、安全性与药学的综合评价，也体现在药物研究开发的各个阶段。在申请临床研究时结合拟用适应证及用药人群特点、临床已有同类药物特点（药理作用、安全性）等进行临床前的安全性和有效性（包括药动学）综合评价，判断临床前安全性研究的充分性、安全性（人体风险性）是否能被接受（如安全范围大小、毒性性质等）。在进入药物生产阶段时，主要根据适应证性质及用药人群、临床已有药物的安全性、受试药临床安全性和有效性研究结果、立题依据等来判断安全性研究的充分性，同时参考某些动物安全性结果来权衡利弊，从而综合判断该药物的安全性的可接受性，并在说明书中具体体现。

4.不良事件和严重不良事件

（1）定义

1）不良事件（adverse event，AE）：

不良事件是指受试者在服用试验用药、对照药或安慰剂后，出现的任何不良作用，或者伴有临床症状与体征的病理学改变，以及/或与临床相关的实验室指标的变化。包括并发躯体不适和并发疾病，现有健康状况恶化，以及由于滥用、过量或者中断给药引起的不良事件，并不考虑它是否与所服用的药物有相关性。临床试验期间的治疗失败不作为不良事件。在第一次就诊后再出现与第一次就诊相同的疾病、临床症状和体征以及/或实验室病理学指标，并不归入不良事件，除非看到其恶化或者发生频率增加。

2）严重不良事件（serious adverse event，SAE）：

严重不良事件必须符合以下条件之一，死亡、威胁生命、引发恶性疾病、引起先天畸形、致残或丧失部分生活自理能力、需要住院治疗或延长住院时间。

（2）记录：

所有不良事件必须记录在原始病历及CRF中。研究者观察到的或者受试者汇报的不良事件将按以下标准进行评价并记录在CRF中：发生日期、持续时间、性质、所做的检查、严重度、转归以及与受试药物的关系。对不良事件要一直监测到试验结束。不良事件的因果关系和严重性将由申办方在试验结束后，结合研究者的意见，做出最终分类。每次就诊时新发生的不良反应，或者在第一张AE表格中记录过的不良反应再次发生时，均需填写新的AE表格。与临床有关的实验室安全参数的改变应视作不良事件。

（3）评价：

按以下程度区分不良事件和受试药物之间的因果关系，与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关、肯定与药物无关、无法评价。不良事件因果关系的确定通常由研究者在双盲状态下确定，除非特殊情况需要知道受试者编号。

（4）处理与汇报：

临床试验单位及申办单位负责及时医疗、妥善处理所有不良事件。研究者在获知本中心SAE后应及时向申办者报告，并初步分析是否为可疑非预期严重不良反应（suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR）。 如为SUSAR，要求在24小时内报告；非SUSAR的其他SAE，要求3天内或按照研究方案的要求报告。报告的形式有记录的SAE表格，连同病例复印件。试验结束后发生的严重不良事件，如果认为与受试药物有关，也必须汇报。在需要的情况下，要进行尸体解剖，以便病理学检查阐明死亡原因。同时还要提供必要的组织、血液标本和会诊结果。受试者未用完的可疑药物必须立即返回申办方。