第一章巨人症和肢端肥大症与妊娠合并肢端肥大症

第一节巨人症和肢端肥大症

【概述】

巨人症和肢端肥大症主要是由于垂体生长激素（growth hormone，GH）瘤或GH细胞过度增生，分泌生长激素和/或胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）引起的综合征。生长激素分泌过多，在骨骺闭合以前引起巨人症，骨骺闭合后导致肢端肥大症。95%的巨人症和肢端肥大症由垂体生长激素瘤所致，5%的病例由下丘脑肿瘤或其他神经内分泌肿瘤所致。

【临床特征】

巨人症和肢端肥大症起病隐匿，进展缓慢，以骨骼、软组织、内脏的增生肥大为主要特征，临床表现为面容改变、手足指/趾末端肥大、皮肤增厚。常见症状有：

1.GH过度分泌表现

（1）骨骼肌肉和皮肤：眉弓和颧骨高突，下颌增大前突，齿间隙宽，骨关节病和关节痛，关节活动障碍和僵硬。肌软弱无力甚至肌痛，手脚粗大肥厚。唇肥厚、鼻唇沟隆起、鼻宽、舌大，声带粗厚，发音低沉，皮肤粗厚、皮脂腺和汗腺分泌亢进（油质感和多汗）。

（2）糖代谢：胰岛素抵抗和高胰岛素血症，糖耐量减低乃至糖尿病。

（3）骨代谢：肠钙吸收增加致高尿钙和尿结石增加，骨转换增加促进骨质疏松发生。

（4）心血管系统：心肌肥厚、心脏扩大、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。

（5）呼吸系统：可有呼吸道感染、睡眠呼吸暂停综合征、喘鸣和呼吸困难。

（6）生殖系统：如伴有催乳素（PRL）分泌过多，女性表现为月经紊乱、乳溢、不育，男性则有性欲减退和阳痿。

（7）神经肌肉系统：易怒，多汗，精神紧张，神经肌肉疼痛等。

（8）垂体卒中：垂体GH瘤多为大腺瘤，生长迅速，较多发生出血、梗死或坏死。

2.肿瘤压迫与肿瘤浸润表现　可出现腺垂体功能进行性减退；头痛、下丘脑功能紊乱、眼底改变、动眼神经麻痹、视野缺损。

3.实验室检查　空腹或随机血清GH<2.5μg/L时，可判断为GH正常；若GH≥2.5μg/L时，需要进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）确定诊断。如果OGTT中GH谷值<1μg/L，判断为被正常抑制。多数肢端肥大症患者GH水平对葡萄糖无反应或不能抑制到1μg/L以下。血清IGF-1水平能可靠地反映GH分泌情况，IGF-1的正常参考值范围与年龄和性别有关，IGF-1水平高于正常范围是诊断本病的重要指标。

4.影像检查　垂体磁共振成像（MRI）可用来评估肿瘤大小、位置和浸润程度。约77%的生长激素瘤为垂体大腺瘤。若肿瘤侵犯视交叉，需完善视野检查。

5.对所有肢端肥大症患者应筛查合并症的发生情况，如高血压、糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暂停综合征、结肠息肉等。

【治疗原则】

巨人症和肢端肥大症的治疗目标为：①将血清GH控制到随机GH＜2.5μg/L，OGTT血清GH谷值＜1μg/L；②使血清IGF-1下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内；③消除或者缩小垂体肿瘤并防止其复发；④消除或减轻临床症状及合并症，特别是心脑血管、呼吸系统和代谢方面，并对合并症进行有效地监控；⑤尽可能地保留垂体内分泌功能，已有腺垂体功能减退的患者应做相应靶腺激素的替代治疗。

目前肢端肥大症的治疗方式主要为手术治疗、药物治疗及放射治疗，应根据患者的具体情况设计个体化治疗方案。对于微腺瘤和具有占位效应的大腺瘤患者，首选手术治疗。对无占位效应的大腺瘤或推断手术治愈率低的患者，推荐减瘤术后联合药物治疗或首选药物治疗，放射治疗仅作为常规治疗的辅助手段。用于治疗肢端肥大症的药物包括：生长抑素类似物（SSA）、多巴胺（DA）受体激动剂、GH受体拮抗剂。

对于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者、不愿意或不适合接受手术的患者，也可以首选药物治疗。SSA是药物治疗中的首选。

多巴胺受体激动剂适用于GH和IGF-1轻度升高，伴或不伴高催乳素血症。对生长抑素不敏感的患者，可考虑加用培维索孟。联合应用培维索孟和生长抑素类似物可对GH-IGF轴形成双重抑制，显著提高对垂体生长激素腺瘤的治疗效果。对使用生长抑素类似物后GH和IGF-1仍轻度升高者可加用卡麦角林，可使42%～60%患者的GH和IGF-1水平恢复正常。

【推荐处方】

1.适用于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状、不愿意手术及不适合接受手术的巨人症和肢端肥大症的治疗。

处方1. 奥曲肽，0.05～0.1mg，皮下注射，2～3次/d，根据血液GH、IGF-1、临床症状及耐受性调整剂量，一日最大剂量不超过1.5mg。

处方2. 醋酸奥曲肽微球，10～30mg，肌内注射，1次/4周。

处方3. 醋酸兰瑞肽，30～60mg，肌内注射，1次/2周。

2.适用于IGF-1、GH水平轻度升高伴或不伴高催乳素血症的巨人症和肢端肥大症的治疗。

处方1. 溴隐亭，开始剂量为5.0～7.5mg，逐渐加量至20～30mg，口服，2～4次/d。

处方2. 卡麦角林，1～3.5mg，口服，1次/周。

3.适用于对生长激素类似物有部分反应的巨人症和肢端肥大症的治疗。

处方1. （1）奥曲肽，0.05～0.1mg，皮下注射，2～3次/d；或奥曲肽长效缓释剂，10～30mg，肌内注射，1次/4周；或醋酸兰瑞肽，30～60mg，肌内注射，1次/2周。

（2）卡麦角林，1～3.5mg，口服，1次/周。

处方2. （1）奥曲肽，0.05～0.1mg，皮下注射，2～3次/d；或奥曲肽长效缓释剂，10～30mg，肌内注射，1次/4周；或醋酸兰瑞肽，30～60mg，肌内注射，1次/2周。

（2）溴隐亭，开始剂量为5.0～7.5mg，逐渐加量至20～30mg，口服，2～4次/d。

4.适用于生长激素类似物和多巴胺受体激动剂治疗无效的巨人症和肢端肥大症的治疗。

处方　培维索孟，10～20mg，皮下注射，1次/d。

5.适用于最大剂量给药后部分临床或生化缓解者的联合用药。

处方1. （1）奥曲肽，0.05～0.1mg，皮下注射，2～3次/d；或奥曲肽长效缓释剂，10～30mg，肌内注射，1次/4周；或醋酸兰瑞肽，30～60mg，肌内注射，1次/2周。

（2）培维索孟，10～20mg，皮下注射，1次/d。

处方2.（1）溴隐亭，开始剂量为5.0～7.5mg/d，逐渐加量至20～30mg/d，口服，2～4次/d；或卡麦角林，1～3.5mg，口服，1次/周。

（2）培维索孟，10～20mg，皮下注射，1次/d。

【注意事项】

1.生长抑素类似物主要不良反应为胃肠道功能紊乱，如食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般持续1～3周，坚持治疗这些不良反应可消失；其次生长抑素类似物可导致胆石症。其他不良反应包括心动过缓和胰岛素分泌受抑制。

2.生长激素受体拮抗剂在治疗过程中可能导致生长激素不降低反而升高，部分患者肿瘤增大（3%～5%）及转氨酶升高。因为培维索孟无抑制肿瘤作用，建议起始治疗后6～12个月进行垂体MRI扫描，监测肿瘤生长大小，如无肿瘤体积增大，后续可每年进行MRI扫描。使用前的6个月，每月监测肝功能，之后每半年监测肝功能，如转氨酶升高超过参考值范围的3倍，考虑停药。其他不良反应包括部分患者可出现注射部位反应，包括局部不适、注射部位反复脂肪增生或萎缩。

3.溴隐亭治疗肢端肥大症的剂量一般是治疗催乳素瘤的2～4倍，服用溴隐亭时可出现恶心、呕吐、腹痛、直立性低血压、鼻黏膜充血、心律失常、精神症状、肥胖、眩晕、失眠、便秘、外周血管收缩等。