第二节 不同临床表型的生长激素缺乏症

一、儿童生长激素缺乏性侏儒症

【概述】

生长激素缺乏性侏儒症（growth hormone deficiency dwarfism，GHD）又称垂体性侏儒症或垂体性矮小，是指儿童期起病的因下丘脑-垂体先天性或获得性病变导致的生长激素分泌不足或周围组织对GH不敏感所致的生长发育障碍。按病因可分为原发性、继发性和暂时性三类。

【临床特征】

主要临床特征有：生长障碍，1岁后出现生长速度减慢，身高落后比体重低下更为明显；骨成熟发育延迟和青春期发育延迟，一般均在2年或2年以上；不同程度的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，体力活动减少，运动能力下降；可同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏的表现；其他表现例如食欲缺乏、神经和神经功能紊乱等。

诊断要点：

1.身高低于同性别和同年龄正常健康儿童身高的第3百分位数或2个标准差以下。

2.年生长速率<7cm/年（3岁以下）；<5cm/年（3岁～青春期）；<6cm/年（青春期）。

3.面容体态幼稚，第二性征发育延迟或缺乏。

4.X线骨龄落后于同年龄、同性别正常均值2年以上。

5.胰岛素低血糖激发试验、左旋多巴刺激试验、精氨酸刺激试验中任选两项以上激发试验GH峰值均<10μg/L。

6.血清胰岛素样生长因子-1水平低于同性别和同年龄正常参考值。

7.智力发育正常。

8.排除其他造成生长迟滞的因素（肝肾功能异常、染色体及内分泌疾病等。）

GHD诊断过程中，还需评价下丘脑-垂体其他内分泌轴功能。对已确诊GHD的患儿均需行垂体MRI，明确是否为器质性GHD。

【治疗原则】

GHD患者应及早诊断与治疗，以期在青春期获得最大的身高增长。推荐使用rhGH替代治疗。rhGH治疗应采用个体化治疗，剂量可按体重或体表面积计算，宜从小剂量开始，目前推荐剂量为0.075～0.15U/（kg·d），每晚睡前皮下注射一次，或每周总量分6～7天的给药方式，最大量不宜超过0.2U/（kg·d）。目前已有重组人生长激素长效制剂上市，较重组人生长激素可有更好的依从性。治疗过程中，宜根据生长情况及IGF-1和IGFBP-3检测结果等适时进行剂量调整。

【推荐处方】

1.儿童期

处方1. 重组人生长激素，0.075～0.15U/（kg·d），皮下注射，睡前30分钟，1次/d；根据生长情况及生化检测结果调整剂量。

处方2. 聚乙二醇重组人生长激素，0.16～0.24mg/（kg·w），皮下注射，1次/周，根据生长情况及生化检测结果调整剂量。

2.青春期

处方1. 重组人生长激素，0.075～0.2U/（kg·d），皮下注射，睡前30分钟，1次/d。

处方2. 聚乙二醇重组人生长激素，0.7mg/（kg·w），皮下注射，1次/周，根据生长情况及生化检测结果调整剂量。

【注意事项】

1.正常人入睡后1小时生长激素出现分泌高峰，临睡前注射rhGH可模拟生理状态，因而采用每天睡前注射效果更佳。

2.身高和生长速度是监测效果的直接指标，血清IGF-1是评估生长反应的重要指标。

3.应用rhGH治疗的患儿应定期检查生长发育指标、实验室检查指标、不良反应等。每3个月监测1次身高、体重和生长速度，每年需进行骨龄评估。每3～6个月监测甲状腺功能、空腹血糖、胰岛素、IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）水平。每年监测肝肾功能、肾上腺皮质功能、糖化血红蛋白。

4.rhGH的常见不良反应有：注射局部出现红肿和皮疹，一般数日可消失；有潜在使已有糖尿病倾向的患者演变为2型糖尿病，部分亚临床甲状腺功能减退患儿可能转变为临床甲状腺功能减退，股骨头滑脱而致跛行或髋部及膝部疼痛，良性颅内压升高，潜在肿瘤复发和诱发肿瘤、白血病的风险。因此在rhGH治疗前需评价甲状腺功能、糖代谢情况，行垂体MRI检查，了解患者有无肿瘤病史及家族史，肥胖患者需了解呼吸系统功能、有无气道阻塞。

5.以下情况禁用rhGH：骨骺已经闭合的矮小患者、进展或复发的颅内肿瘤患者、白血病患者、肥胖患儿、糖尿病患者等。

二、成人生长激素缺乏症

【概述】

成人生长激素缺乏可由儿童时的生长激素缺乏发展而来，也可继发于解剖结构破坏的病变或肿瘤引起的生长激素缺乏和特发性的生长激素缺乏。

【临床特征】

成人生长激素缺乏的主要表现为体脂含量增加，骨量降低、血总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高。患者体脂分布异常，肌肉容量减少，体力下降，易并发高血压、肥胖、血脂谱异常、性功能减退症和代谢综合征。

【治疗原则】

成人期发病的GHD患者生长激素替代治疗的目的为改善身体成分、保存骨骼质量、维持正常胰岛素样生长因子状态和生理及心理功能最佳水平。对于确诊生长激素缺乏的成人患者，没有禁忌证时，给予生长激素补充治疗。推荐rhGH治疗从低剂量起始，逐渐增加剂量，使IGF-1水平维持在与性别、年龄相匹配的参考范围，综合IGF-1水平、临床反应和耐受性进行调整。不同人群的起始剂量不同：对<30岁的非糖尿病患者，推荐rhGH初始剂量为0.4～0.5mg/d；对30～60岁患者，推荐初始剂量为0.2～0.3mg/d；对年龄＞60岁的肥胖、糖尿病和糖耐量异常患者（包括既往妊娠期糖尿病），推荐初始剂量为0.1～0.2mg/d。治疗起始后每隔1～2个月随访1次，根据IGF-1水平、临床反应和耐受性等情况，按0.1～0.2mg/d逐步增加rhGH剂量，达到维持剂量后可适当延长随访间隔。

【推荐处方】

处方　重组人生长激素，0.1～0.5mg，皮下注射，1次/d。

【注意事项】

1.开始生长激素替代治疗后，或剂量增加后每隔1～2个月对患者进行1次监测，之后应每半年进行1次监测。监测的内容包括：临床症状、体重、身高、体重指数（BMI）、腰围、臀围、血压、脂代谢、糖代谢、IGF-1、垂体功能、骨代谢指标、骨密度、生活质量（问卷评估）等。

2.评估甲状腺和肾上腺功能，按照诊断给予相关替代治疗，或调整替代剂量。

3.定期复查垂体MRI，评估残留的垂体肿物。

三、特发性身材矮小症

【概述】

特发性身材矮小症（idiopathic short stature，ISS）指身高低于同性别、同年龄、同种族正常群体平均身高2个标准差，且其出生体重、身长和生长激素水平均正常。排除了表型异常［如骨骼发育异常或特纳综合征（Turner综合征）等］、小于胎龄儿以及有明确致矮小的病因（如乳糜泻、炎症性肠病、幼年慢性关节炎、生长激素缺乏或抵抗、垂体功能减退、库欣综合征等）的患儿。

【临床特征】

主要表现为患儿身高较同性别、同年龄、同种族儿童矮小，但身材匀称，智力和性发育正常。体格检查与同年龄正常儿童相仿，无明显阳性体征。患儿出生时身长和体重与同胎龄相仿。生长速率稍慢或正常，一般每年生长速率＜5cm。

【治疗原则】

欧洲内分泌学会推荐的ISS治疗标准为身高低于同龄儿童平均身高2～3个标准差，建议开始治疗年龄为5岁至青春期早期。国内推荐用rhGH治疗的ISS患儿应满足下列条件：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高2个标准差；②出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围；③排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等其他导致身材矮小的原因；④GH药物激发试验GH峰值≥10ug/L；⑤起始治疗的年龄为5岁。

【推荐处方】

处方1. 重组人生长激素，0.125～0.2U/（kg·d），皮下注射，睡前30分钟，1次/d。

处方2. 重组人生长激素，0.5～0.7U/（kg·w），皮下注射，分6～7次，睡前30分钟，根据生长情况及生化检测结果调整剂量。

【注意事项】

1.ISS的治疗剂量稍大，但最大剂量不宜超过0.2U/（kg·d）。

2.停药指征目前没有明确的生物学指标，一般认为：①接近成年身高，男孩骨龄>16岁，女孩骨龄>14岁可考虑停药；②治疗后预计终身高已达健康成人身高范围；③达到其他成人的身高标准如身高达50百分位数。

3.应用rhGH治疗的患儿应定期检查生长发育指标、实验室检查指标、不良反应等。IGF-1可帮助评价治疗的依从性和药物敏感性。

（张　勤　金　萍）