第一章　耐药结核病流行病学

第一节　耐药结核病的流行

结核病（tuberculosis，TB）是一种古老的传染病，最早可追溯至纪元前1万年，自1882年德国科学家罗伯特·科赫发现了结核分枝杆菌（Mycobacteria tuberculosis，MTB）后，人类便开始了同结核病持续至今的战斗。结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，在新型冠状病毒肺炎（以下简称“新冠肺炎”）出现之前曾长期占据全球单一传染病致死率首位，是存在巨大威胁的全球公共卫生问题。耐多药/利福平耐药结核病（multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）约占全球新发结核病的 3.4%、复治结核病的18.2%，而全球治疗成功率仅有59%，我国为54%，较药物敏感结核病的治疗形势更为严峻，尤其在新冠肺炎席卷全球的当下，受疫情防控等因素影响，结核病的发现率和接受治疗率较往年下降，使耐药结核病的防控面临更大挑战。2014和2015年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和联合国制订了终结结核病策略（end TB strategy）和可持续发展目标（sustainable development goals，SDGs）以终止全球结核病流行，包括里程碑目标（2020年和2025年）和战略目标（2030年和2035年），其中2035年的战略目标为将结核病死亡率较2015年降低95%、发病率降低90%。然而，在2018年至2022年，MDR/RR-TB患者的接受治疗比例仅为目标值的32%，且由于近两年新冠肺炎疫情影响，2020年MDR/RR-TB患者接受治疗的比例较2019年下降15%，故而达到2035年终结结核病策略的目标较为困难。未来随着抗结核新药（如贝达喹啉、德拉马尼、PA-824等）及新方案在全球范围的普及，以及新诊断方法的研发和对免疫机制的继续深入研究，将会重新加速被疫情拖慢的脚步，向终结结核流行迈出更坚实的步伐，而全面了解结核病的流行病学发展过程，可为结核病医护人员构建全球及我国结核病防控的大局观，为规范临床诊治和护理，最终终止结核流行起到引领作用。

一、全球结核病流行现状

（一）全球耐药结核病报告及监测

1.全球结核病及耐药结核病报告趋势分析

自1997年以来，WHO每年定期发布《全球结核病报告》，为全球结核病防控提供最新且全面的结核病疫情评估，含全球性、地区性和国家性具体数据，展示了结核病相关防控、诊治、预后和支出等的历年趋势。全球及中国结核病新发病例、新发MDR/RR-TB及死亡病例的近年报告数据见图1-1、图1-2和图1-3。

2.全球耐药结核病流行病学监测

（1）1994—1997年，WHO/国际防痨与肺病联合会综合来自5大洲35个国家数据，从占世界人口20%以上的地区采集了大约5万例结核病病例进行了第一次耐药监测。结果显示，对任何一种抗结核药物耐药的原发性耐药（从未接受过抗结核治疗或抗结核治疗时间少于1个月的耐药结核病）率的中位值为10.4%（2.0%～41.0%）；获得性耐药（至少接受过1个月抗结核药物治疗）率的中位值为36%（5.3%～100%），其中MDR-TB获得性耐药的中位值为13%（0%～54%）。

（2）2000年，第二次全球耐药结核病监测报告涉及72个国家或地区（共58个国家）的结核病耐药性监测数据，其中54个国家或地区提供了新发结核病病例数据。结果显示，新病例中对至少一种抗结核药物的耐药率中位值为10.7%（1.7%～36.9%）；MDR-TB的耐药率中位值为1.0%（0%～14.1%）。综合52个数据齐全的国家或地区，对至少一种抗结核药物的耐药率中位值为11.1%（2.9%～40.8%）；MDR-TB的耐药率中位值为1.8%（0%～18.1%）。

（3）2004年，第三次全球耐药结核病监测报告公布了涉及的77个国家或地区的结核病耐药性监测数据，75个国家或地区提供了新发结核病例数据。结果显示，新病例中对至少一种抗结核药物的耐药率中位值为10.2%（0%～57.1%）；MDR-TB的耐药率中位值为1.1%（0%～14.2%）。66个国家或地区提供以前治疗病例的数据显示，对至少一种药物的耐药率中位值为18.4%，最高耐药率是82.1%；MDR-TB耐药率中位值为7%，最高耐药率是58.3%。

（4）2007年，第四次全球耐药结核病监测报告公布了涉及的93个国家或地区（共81个国家）的结核病耐药性监测数据，74个国家或地区（72个国家以及中国2个特别行政区）提供了新发结核病例数据。结果显示，新病例中对至少一种抗结核药物的耐药率为0%～56.3%；MDR-TB的耐药率为0%～22.3%。68个国家或地区（66个国家以及中国2个特别行政区）提供了以前治疗病例的数据显示，对至少一种药物的耐药率为0%～85.9%；MDR-TB最高耐药率是60.0%。

（二）全球耐药结核病挑战

1.耐药结核病快速检测方法推广不足

全球范围内，仅有190万（33.3%）患者在首次诊断时使用了WHO推荐的快速分子学检测方法，且在49个结核、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）相关结核和 MDR/RR-TB 高负担国家中，仅有 21个国家有超过半数的报告患者在首次检测时使用WHO推荐的快速分子学诊断方法。其中利福平耐药检测的全球覆盖率较前有所改善，但氟喹诺酮类（fluoroquinolones，FQs）药物的耐药性检测全球覆盖率仍较低，可导致耐药结核病的延后诊断或漏诊，使预后不佳，但限于不同国家政策、经济等状况，在MDR/RR-TB高负担国家中推广WHO推荐的结核病快速检测方法仍面临着较为复杂的挑战。

2.耐药结核病诊断及治疗新方法的探索

在诊断上，现有诊断方法各有优劣，表型和基因型方法相结合是最优选择，尤其Gene Xpert和Gene Xpert Ultra的使用提高了MDR/RR-TB的诊断速度和敏感性，目前也有对异烟肼（isoniazid，H）、氟喹诺酮类和二线注射药物耐药检测的试剂盒，亦可结合探针及高通量测序技术等诊断方法，下一步将继续探索更加特异、灵敏的结核感染检测、用于诊断结核感染活动性进展的相关生物标志物等；在治疗上，随着抗结核新药的出现，全球已有数个临床试验正在进行，下一步将探索更进一步的优化方案（如缩短疗程、优化药物组合等），这既是耐药结核病治疗的机遇也是挑战。

3.耐药结核病相关疾病的相互影响

如患者合并HIV感染、糖尿病、肾病等其他疾病时，疾病与疾病、药物与药物之间的相互作用可能影响耐药结核病的诊断阳性率、抗结核治疗方案的制订及预后，如有研究提出合并HIV感染的结核病患者获得性耐药概率增加，可高达20%；而糖尿病患者感染结核病的风险是非糖尿病患者的3倍，死亡风险也增加了30%；慢性肾脏病是发生活动性结核病的独立危险因素之一。因此，未来加强共病的规范管理以及进行全球性的共病相关研究是耐药结核病的一大挑战。

4.特殊人群的诊治

对孕妇、青少年和儿童MDR/RR-TB等特殊人群，尤其儿童结核病面临的最大瓶颈和挑战是诊断问题，现有诊断技术对儿童群体存在明显不足，亟须探索快速、敏感性和特异性更高的检测方法；而在治疗上，关于新药（如贝达喹啉、德拉马尼）和再利用药物（如利奈唑胺、氯法齐明），已有部分证据可支持用于儿童，但二线抗结核药物在孕妇、青少年和儿童中应用的安全性仍需进一步探索。目前针对以上特殊人群，尚缺乏较为高质量的全球多中心、大样本临床试验数据，因此，特殊人群的防控和诊治也是耐药结核病的挑战之一。

5.新冠肺炎疫情影响

受新冠肺炎大流行影响，原本用于应对其他疾病的卫生系统基础设施，如诊断工具、人力资源等都将工作重心转移至应对新冠肺炎。部分结核病防治医院成为新冠肺炎定点收治医院，减少了为结核病患者提供的门诊和住院诊治资源，此外获得相关医疗服务的途径也因交通中断、行动受限、办公时间减少、人员配备不足、经济原因等受到限制。2020年，占世界结核病病例数60%的9个结核高负担国家的结核病诊治数减少了23%，相当于漏诊了100万例患者，接受治疗的MDR/RR-TB患者较2019年下降了15%。有研究预计新冠肺炎大流行在未来5年会使全球结核病死亡人数增加20%，新冠肺炎大流行为结核病防控带来了巨大的负面影响和严峻挑战。

二、我国耐药结核病流行现状

我国在全球30个MDR-TB流行的高负担国家中排名第二，被WHO列为“特别引起警示的国家和地区”之一。根据2018—2021年全球结核病报告趋势，我国新发耐药结核病患者逐年减少，但其中MDR/RR-TB患者占比逐年增加。

（一）我国耐药结核病总体状况

在1979年、1984—1985年、1990年、2000年、2010年的5次全国流行病学抽样调查报告中，我国结核病的初始耐药率分别为26.2%、47.8%、28.1%、18.6%和42.7%，获得性耐药率分别为61.8%、64.1%、41.1%、46.5%和38.5%。总体表明，我国获得性耐药率呈下降趋势，初治耐药率有所回升。根据《全国结核病耐药性基线调查报告（2007—2008年）》显示，新病例中耐多药结核病比例为5.7%，复治病例中的耐药比例为25.6%。对至少一种抗结核药物的耐药率为39.12%；涂片阳性的结核病患者总耐药率为37.8%（95% CI 34.76%～40.92%），初治患者耐药率为 35.2%（95% CI 31.92%～38.55%），复治患者耐药率为 55.2%（95% CI 50.01%～60.21%）。据此估算，全国将每年新发耐药肺结核患者56.0万例，其中初治患者为45.9万例，复治患者为10.1万例。与全球相比，无论是任一耐药、异烟肼耐药还是MDR-TB，我国均高于全球平均水平。

在2010年全国第五次流行病学调查中，共对11种药物，异烟肼、利福平（rifampicin，R）、链　霉　素（streptomycin，S）、对　氨 基 水 杨 酸 钠（para-aminosalicylic acid，PAS）、丙 硫 异 烟 胺（protionamide，Pto）、氧氟沙星（ofloxacin，Ofx）、左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、卡那霉素（kanamycin，Km）、卷曲霉素（capreomycin，Cm）和阿米卡星（amikacin，Am）进行了耐药检测，其中异烟肼耐药率最高，利福平耐药多发生于复治耐药，前五名耐药率所占比例如表1-1所示。

（二）部分省市流行病学抽样调查

我国一些省市开展了结核病耐药监测，耐药率在不同地区存在较大差异，结核病初治耐药率为4.97%～36.2%，复治耐药率为21.91%～67.70%，总耐药率为17.52%～61.91%，获得部分基础数据信息具体见表1-2。

（三）我国耐药结核病流行特点

1.地区分布

我国结核病地区分布不平衡，考虑地区之间人口学和社会经济的差异为主要原因，同时这种地区分布特征也体现在耐药结核病的流行方面。我国2007—2008年首次耐药基线调查显示，中部地区初治涂片阳性肺结核患者菌株的广泛耐药率和西部地区复治涂片阳性肺结核患者菌株的单耐药率较高。而根据我国2010年全国第五次结核病流调结果显示，东部地区耐药率高于中、西部地区。从一定程度上说明我国耐药结核病分布具有广泛性，提示耐药结核病传播的严重性。

2.人群分布

根据全国第五次结核病流调结果显示，女性分离结核分枝杆菌菌株的耐药率（43.5%）高于男性（41.7%），可能与女性经济地位较低、就医不够及时有关。耐药结核病患者不同年龄段的耐药率存在差别，中青年（30～60岁）为耐药率发生较高的年龄段，其分离菌株的耐药率为47.8%，高于60岁以上人群（39.7%）和30岁以下人群（29.2%）。其中，老年人群耐药多与免疫力下降、合并症较多有关，同时共病治疗和管理可能存在不规范的情况。

3.耐药结核病的变化趋势

根据我国五次的结核病流调结果提示，我国结核病耐药率仍处于较高水平，且耐药性的发生逐渐趋向于对主要一线药物耐药和对多种药物耐药，尤其警惕有向 MDR-TB、广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）发展的趋势。