案例7　糖化血红蛋白异常偏低的元凶

一、案例说明

患者，男，22岁。半年前无明显诱因出现皮肤巩膜黄染，无其他不适。半年来黄染症状持续加重，当地医院就诊后考虑“黄疸”，并建议至我院就诊。磁共振提示胆囊多发结石，脾脏轻度肿大（磁共振检查见图1-6），故门诊以“胆总管结石”收住院。

入院后查体：巩膜黄染，其余无特殊。否认有既往病史、家族遗传病史。实验室检查：总胆红素85.8mmol/L（参考范围：≤26.0mmol/L）、直接胆红素12.4mmol/L（参考范围：1.7～6.8mmol/L）、间接胆红素73.4mmol/L（参考范围：1.7～14.0mmol/L），HbA1c 2.0%（参考范围：4.0%～6.0%，日本TOSOH公司HLC-723 G8高压液相色谱法），空腹血糖3.55mmol/L（参考范围：3.89～6.11mmol/L）。

临床上，“胆石症”所致的黄疸多为中、重度黄疸，且以直接胆红素升高为主，这与该患者实际情况不符。虽然同一时期该患者空腹血糖和HbAlc均低，但考虑这是由于样本采样和检测时间相距过长（达5个小时），血细胞的糖酵解现象导致了血糖的异常偏低（假阴性）。复查结果显示空腹血糖为5.9mmol/L，多次餐后血糖水平在6.1～8.1mmol/L之间，故血糖水平应是正常的。然而，复查后的HbA1c仍为2.0%，高效液相色谱图显示该患者LA1c%高于SA1c%（与正常人刚好相反，HPLC对于洗脱过程中的组分，出峰时间依次是A1a、A1b、F、LA1c、SA1c和A0峰），提示存在大量不稳定的血红蛋白（图1-7，左侧为正常人的血红蛋白液相色谱图，右侧为患者的糖化血红蛋白高效液相色谱图）。如前所述，HbA1c水平主要由血液中的葡萄糖水平和红细胞平均寿命决定，结合其他相关检查结果（表1-7），AST、ALT等肝酶水平正常，可以排除肝细胞性黄疸，血常规提示轻度贫血，尿胆原阳性、尿胆红素阴性，这些均提示该患者极大可能性存在溶血性贫血及由此引发的黄疸。

二、案例分析

经血液科会诊后，补充相关检查：直接抗人球蛋白实验（Coomb’s试验）未见异常，网织红细胞百分率12.8%（参考范围：0.5%～1.8%）、网织红细胞计数0.480×1012/L（参考范围：0.024×1012/L～0.084×1012/L）。这些结果提示骨髓增生旺盛，排除巨幼细胞性贫血，并考虑溶血性黄疸，该患者遂转至血液科就诊。血液科行骨髓穿刺活检，并完善溶血性贫血九项等检查。骨髓穿刺活检结果显示：粒、红、巨三系细胞增生，红系增生明显活跃。溶血性贫血9项检查结果（表1-8）显示：高铁血红蛋白还原实验为55%（参考范围：＞75%），G6PD荧光斑点试验显示无荧光，提示G6PD严重缺乏，变性珠蛋白小体30%（参考范围：＜30%）。故该患者诊断明确：G6PD缺乏症导致的溶血性贫血，由于不稳定性血红蛋白形成过多，导致HbA1c水平降低。该结论也完美地解释了本案例中的两个要点：以间接胆红素升高为主的黄疸和低水平HbA1c。

三、评价

（1）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症俗称蚕豆病，是一种由于G6PD基因突变导致G6PD缺乏为特征的X染色体遗传性疾病，是最为常见的酶缺陷病之一。当G6PD缺乏时，红细胞无法提供还原性谷胱甘肽足够的还原型辅酶Ⅱ（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH），导致其生成减少，红细胞无法抵抗氧化损伤而遭受破坏，形成慢性的溶血性疾病。大多数G6PD缺乏症患者是无症状的，当患者接触某些氧化性的物质时，如氧化性药物、感染、摄食蚕豆等均会产生红细胞损伤，导致急性溶血，出现贫血、疲劳、腰背酸痛、黄疸、脾大、血红蛋白尿等临床症状。

（2）糖化血红蛋白（HbA1c）能反映近2～3个月的平均血糖水平，任何影响红细胞寿命的因素均会导致HbA1c测定结果的异常偏低，如溶血、异常血红蛋白病、输血、急性失血、药物影响、慢性肝脏疾病等。G6PD的缺乏会导致红细胞氧化应激增加，导致红细胞寿命缩短，从而使HbA1c测定结果与患者血糖水平出现不匹配的现象，对患者血糖水平的控制以及糖尿病病情的判断产生误导。

（3）目前，G6PD缺陷的筛查，尚未在各地区普及。据报道，至少有20%的G6PD缺陷女性存在漏检的现象。漏检人群中的糖尿病患者，其HbA1c结果则存在一定偏差。亦有研究表明，G6PD缺乏会导致相应的氧化应激水平增强，从而加重糖尿病及其并发症的发生与发展，是糖尿病及其并发症的危险因素之一。故校正G6PD缺乏对糖化血红蛋白检测的影响，为临床提供准确可靠的信息至关重要。

（4）果糖胺是血浆中的蛋白质与葡萄糖发生反应形成的高分子化合物，常作为临床上常见的评估患者较短时间内血糖浓度变化的指标。其反映了患者过去2～3周血糖浓度的平均水平。由于果糖胺为葡萄糖与血浆中蛋白质结合的产物，与红细胞并无联系，故当存在红细胞寿命缩短现象时，果糖胺比HbA1c更可靠。因此，当患者患有G6PD缺乏症时，果糖胺可作为HbA1c良好的替代指标。当然，果糖胺也存在一定的限制性，当患者存在低蛋白血症现象时，由于血浆中白蛋白含量较低，无法与葡萄糖完全结合，果糖胺的测量结果将出现异常偏低。

G6PD缺乏与HbA1c检测结果异常偏低呈正相关，因此果糖胺可作为HbA1c完美的替代品，用于监测患者某段时间内平均血糖浓度的变化与控制水平。事实上，空腹血糖浓度、餐后血糖浓度、血清胰岛素水平、HbA1c、果糖胺等任一临床常用的糖尿病诊断指标，均无法全面的评估患者血糖控制水平，以及评估其发生并发症的风险，尤其对于存在多种不同疾病的患者。故当临床对糖尿病患者进行诊治时，需全面结合各项指标以及患者的临床表现，制定针对该患者的个体化综合诊疗方案。

（高国生　楼柯宏　编，

顾大勇　审）