第一部分　新型冠状病毒感染及其常用药物概要

一、新型冠状病毒

新型冠状病毒（SARS-CoV-2，以下简称新冠病毒）是新型冠状病毒感染的病原体，在一代代的复制过程中，病毒不断变异。新冠病毒自发现3年来，出现了阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、伽玛（Gamma）、德尔塔（Delta）、奥密克戎（Omicron）等变异株。随着变异，其传染性增强，而致病力减弱。目前流行的新冠病毒奥密克戎变异株传染性最强，致病力大大减弱，其导致的住院率、重症率和病死率与之前的毒株相比都已大幅降低。

1.病原学特点

新冠病毒是单链RNA病毒，能编码四种特异性结构蛋白，即刺突（spike，S）蛋白、包膜（envelope，E）蛋白、膜（membrane，M）蛋白和核壳（nucleocapsid，N）蛋白。新冠病毒的生命周期大致分为黏附入胞、遗传物质释放、遗传物质传递、病毒粒子组装、出胞几个阶段。S蛋白参与病毒黏附入胞，E蛋白和M蛋白参与病毒组装，N蛋白可被整合到病毒RNA中，参与RNA的复制和转录。S蛋白能与人体细胞的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，介导病毒进入细胞。当病毒侵入宿主细胞后，脱壳并释放出病毒RNA，随后结合到粗面内质网，翻译成病毒复制所需的大型复制酶：多聚蛋白（polyprotein，pp）和RNA依赖性的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymeras，RdRp）。多聚蛋白1a（pp1a）和多聚蛋白1ab（pp1ab），同时编码能剪切复制酶多肽的剪切酶：木瓜蛋白酶样蛋白酶（papainlike protease，PLpro）和3C样蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease，3CLpro）。多聚蛋白经过3C样蛋白酶和木瓜蛋白酶样蛋白酶裂解，产生非结构蛋白，参与RNA复制酶-转录酶复合物（replicasetranscriptase complex，RTC）的形成，催化RNA复制和亚基因组RNA转录。转录成功后，新合成的子代病毒粒子，通过胞吐排出细胞，再寻找其他细胞进行新一轮的感染。

2.抗病毒的时间

病毒感染细胞之初是病毒的快速复制期，病毒在细胞内大量复制，出胞后再感染更多的细胞，致使细胞死亡和组织损伤，这是病毒对机体的直接损害。刚开始时，虽然病毒复制快，但对细胞的损伤小，还没有出现症状，这段时间称为潜伏期。当损伤达到一定程度时，症状出现，并逐渐明显。随着病毒感染所导致的组织器官炎症反应和机体免疫功能逐渐加强，病毒复制得到遏制，大概7~10天病毒复制逐渐停止。在这段时间内，使用抗病毒药物，作为对因治疗，能够显著减少病毒的直接损伤。因此，从刚开始感染到出现症状的3~5天是使用抗病毒药物的最佳时间（图1-1）。

3.抗新冠病毒药物

具有抗新冠病毒作用的药物按照病毒的生命周期顺序大致包括：①阻止病毒进入人体细胞的安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液；②抑制病毒复制的奈玛特韦片/利托那韦片（帕克洛维）、阿兹夫定片、莫诺拉韦胶囊；③兼有多种作用的静注COVID-19人免疫球蛋白和恢复期血浆等。

（1）阻止病毒入侵的药物：

单抗即单克隆中和抗体，是最早研发的新冠病毒蛋白类药物，能与新冠病毒结合，阻止病毒进入细胞。2020年末以来，有多种单克隆抗体类药物被紧急授权使用，但是，由于新冠病毒变异迅速，多个单抗对新变异株丧失了中和能力，使用授权撤回。安巴韦单抗注射液（BRⅡ-196）/罗米司韦单抗注射液（BRⅡ-198）对新冠病毒奥密克戎变异株等仍有较好的中和作用，其能与病毒刺突蛋白的受体结合区域结合，使刺突蛋白不能与人体细胞的ACE2受体结合，阻断病毒进入人体细胞（图1-2）。国家药品监督管理局于2021年12月应急批准注册申请生产使用单克隆抗体类药物，以满足我国的临床需求。

（2）抑制病毒复制的药物：

能够抑制病毒在细胞内复制的药物有奈玛特韦片/利托那韦片（帕克洛维）、阿兹夫定片、莫诺拉韦胶囊等。

1）奈玛特韦/利托那韦：

是两药的组合药，商品名为帕克洛维（paxlovid）。奈玛特韦（nirmatrelvir）是病毒3C样蛋白酶（又称主酶，Mpro）抑制剂，3C样蛋白酶在病毒复制、组装过程中起重要作用。奈玛特韦能抑制3C样蛋白酶，阻断新冠病毒复制。但奈玛特韦很容易被肝药酶CYP3A4氧化而失活。利托那韦是CYP3A4抑制剂，能降低CYP3A4的活性，从而减少奈玛特韦的代谢，增加奈玛特韦的血药浓度，延长作用时间，增强奈玛特韦的抗病毒效果（图1-3）。

2）恩赛特韦（ensitrelvir）：

是一种非共价结合的3C样蛋白酶抑制剂（图1-4），其口服生物利用度高，单独使用，不需要利托那韦等辅助，药物相互作用的可能性相对奈玛特韦/利托那韦较低。

3）阿兹夫定（azvudine）：

是一种核苷类似物前体药物。药物进入宿主细胞后，经激酶催化转化为活性化合物核苷三磷酸，在病毒RNA合成时嵌入到病毒RNA中，导致病毒RNA链合成终止，抑制病毒复制。阿兹夫定除抑制艾滋病病毒外，也能抑制新冠病毒复制。

4）莫诺拉韦（molnupiravir）：

是核苷类似物的前体药物，在体内转化成核苷酸类似物β-D-N4-hydroxycytidine（NHC），NHC的三磷酸形式MTP与CTP、UTP的结构类似，更易与RdRp结合，且NHC与碱基G和A均能形成稳定的碱基对。当RdRp使用正链基因组RNA模板合成负链RNA时，大量的M替代C和U。当使用含有M的负链RNA作为模板合成正链基因组RNA时，由于G和A均可以与M配对，会随机产生大量的G→A突变和A→G突变。正链RNA产物突变，无法形成完整的子代病毒，抑制了病毒的正常复制（图1-5）。莫诺拉韦对委内瑞拉马脑炎病毒、流感病毒、新冠病毒等多种RNA病毒有抑制作用。

5）瑞德西韦（remdesivir）：

是腺苷类似物的前体，进入细胞后经磷酸化生成活性代谢物三磷酸瑞德西韦（remdesivir triphosphate），能与病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）结合，抑制酶活性，从而抑制病毒的复制（图1-6）。

（3）人免疫球蛋白和恢复期血浆

1）静注COVID-19人免疫球蛋白：

含有高效价新冠病毒中和抗体，可封闭病毒S蛋白，阻止新冠病毒与ACE2受体结合，使病毒不能入侵细胞，失去感染性；还具有抗炎活性，减轻炎症反应，以及具有免疫调节作用。

2）恢复期血浆：

具有抗病毒、免疫调节、抗炎和抗血栓等多种活性。恢复期血浆中的抗体能干扰新冠病毒与ACE2受体结合；激活补体、诱导感染的细胞死亡，诱导巨噬细胞吞噬感染细胞并降解病毒。

4.抗病毒药物注意事项

机体有强大的抗病毒机制，当感染病毒后，机体会产生一系列防御反应。免疫细胞吞噬病毒，局部细胞释放炎症因子（如白介素、肿瘤坏死因子等），诱导相应的炎症反应；产生中和病毒的抗体，围攻、降解病毒。病毒及其毒素刺激中性粒细胞，释放内源性致热原，抑制下丘脑体温调控的功能，使机体产热增加、散热减少而体温升高；局部血管扩张，血流加快，增强抗病毒作用。流涕、咳嗽、打喷嚏促进病毒排出。由于机体强大的抗病毒作用，绝大多数的新冠病毒感染者仅表现为轻症或无症状。这部分感染者即使不使用抗病毒药物，对症治疗即可自愈。而对于有发展为重症的高风险人群（如伴高龄、肥胖、慢性肾脏疾病、糖尿病、严重心血管疾病、慢性肺疾病、活动性癌症等）应及时使用抗病毒药物，减少体内病毒载量，帮助机体尽快清除体内病毒，减轻病毒的直接损伤作用，降低机体对病毒的炎症和免疫反应，降低住院率和死亡风险。另外，需要注意的是，在病毒感染的后期，由于体内病毒复制已经明显减慢，抗病毒药物的效果会显著降低。