第二章　脑胶质瘤的整合病理诊断

一、概述

随着病理学和病理检测技术的进步，尤其是二代测序技术（next generation sequencing，NGS）、全基因组DNA甲基化等组学技术的发展，脑胶质瘤的遗传背景和发生发展机制逐渐清晰。越来越多的分子标记物被证实在脑胶质瘤分类、分型、分级、治疗等方面发挥着重要作用，不仅能判定肿瘤的良恶性质，还能指导临床医师进行预后评估和药物选择，为患者治疗提供重要依据。

在经过中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤分类分子信息及实践方法联盟（非WHO官方组织）（the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy-Not Official WHO，cIMPACT-NOW，以下简称“cIMPACT”）7次补充之后，第5版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（以下简称“第5版WHO分类”）于2021年发布。该版分类在经典组织学形态的基础上引入了分子病理指标，强调了分子检测的重要性，提出了整合诊断的理念，进一步完善了中枢神经系统肿瘤的分类体系，旨在提高病理诊断的客观性和可重复性，完善个体化管理流程，促进临床试验、基础实验和流行病学研究的开展，并为优化资源配置、制定政策提供支持。本章将介绍脑胶质瘤的最新分类体系和诊断标准，希望能够为临床准确理解和认识疾病、管理肿瘤患者提供帮助。

（一）脑胶质瘤病理分类

中枢神经系统的肿瘤分类长期以来一直以组织病理和组织学相关辅助检测（如免疫组织化学、超微结构）结果为基础。随着测序技术和生物信息方法的完善，关于这些肿瘤发生的遗传学基础逐步被阐明。第5版WHO分类推动了整合诊断和分层诊断，新定义了多种肿瘤类型（type）和相关亚型（subtype），也对脑胶质瘤进行了重新归类（表2-1）。目前，根据分子特征、组织学特征和组织遗传学的相似性将脑胶质瘤分为“成人型弥漫性胶质瘤”“儿童型弥漫性低级别胶质瘤”“儿童型弥漫性高级别胶质瘤”“局限性星形细胞胶质瘤”和“室管膜肿瘤”（表2-1）。需要注意的是，第5版WHO分类是中枢神经系统肿瘤分类的一个阶段，它试图以尽可能谨慎且渐进的方式在分类中引入新的知识，包括新确认的肿瘤实体、逐步淘汰表面上过时的肿瘤类型，以及调整肿瘤分类结构，希望这些变化及其解释能为世界各地的病理学学者和神经肿瘤学学者临床实践提供指导，并使中枢神经系统肿瘤患者获益。

（二）中枢神经系统肿瘤分级

分级是反映肿瘤生物学行为和临床预后的重要手段之一。过去的几十年里，大部分中枢神经系统肿瘤按照统一的组织学分级标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。第5版WHO分类在分级方面作出了重要改变，具体表现在以下几个方面：

1.使用阿拉伯数字代替罗马数字

第5版WHO分类强调了肿瘤分类和分级更为统一的方法，并支持使用阿拉伯数字代替罗马数字进行分级，以减少未发现的排版错误对临床诊疗的影响。

2.肿瘤按类型分级

以往的分级体系适用于中枢神经系统不同的肿瘤实体。这种分级体系理想化地将级别与临床生物学行为相关联。例如，WHO Ⅰ级肿瘤通过手术切除是可以治愈的，而WHO Ⅳ级肿瘤恶性程度很高，在缺乏有效治疗的情况下，患者会在相对较短的时间内死亡。第5版WHO分类推荐肿瘤按类型分级，如“星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 2～4级”“少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型，CNS WHO 2～3级”。这种分级体系更能体现肿瘤生物学上的相似性，并且更贴近肿瘤的临床特点，在使用时可提供更大的灵活性，也更符合其他系统肿瘤类型的WHO分级方式。

3.临床和病理相结合

中枢神经系统肿瘤分级几十年来一直与临床生物学行为相关，比如“弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型”最低级别为Ⅱ级，“脑膜瘤”分为Ⅰ～Ⅲ级。第5版WHO分类总体保留了之前版本肿瘤的分级标准，比如现在的分级体系中既没有CNS WHO 1级的“星形细胞瘤，IDH突变型”，也没有CNS WHO 4级的“脑膜瘤”。此外，因为肿瘤是根据其自然病程进行分级，即使某些恶性肿瘤（如髓母细胞瘤、生殖细胞瘤）经过有效治疗具有良好预后，它们在第5版WHO分类中也被定为CNS WHO 4级，包括某些预后良好的分子类型，如“髓母细胞瘤，WNT激活型”。

4.组织和分子相结合

传统上，中枢神经系统肿瘤分级仅基于组织学特征，但现在某些分子标记物可以提供可靠的预后信息。因此，分子病理现在已被用作进行肿瘤分级和预后评估有效的生物标记物。比如，第5版WHO分类中“星形细胞瘤，IDH突变型”中的CDKN2A/B纯合性缺失，以及IDH野生型弥漫性星形细胞瘤中的TERT启动子突变、EGFR扩增和7号染色体扩增伴10号染色体缺失（+7/-10）（即使在组织学上表现为低级别的肿瘤，生物学行为也相当于“胶质母细胞瘤，IDH野生型”，CNS WHO 4级）。

（三）非特指和未分类

使用非特指（not otherwise specific，NOS）和未分类（not elsewhere classified，NEC）可以有效地标识缺乏必要的分子信息、或分子检测无法进行有效分类、或结果为阴性的不明确的肿瘤诊断。

1.NOS

适用于：①未行必要的诊断性分子遗传学检测；②必要的诊断性分子遗传学检测失败，未能获得可靠结果。提示临床医师对该患者无法建立组织形态学联合分子水平的整合诊断。

2.NEC

表示已成功进行了必要的诊断性检查，但鉴于临床、组织学、免疫组织化学和/或遗传特征不相匹配，无法作出符合目前WHO分类的整合诊断。NEC诊断是一种“描述性诊断”，需要详细描述该肿瘤的组织学特征、分子特征和临床信息，为将来进一步明确分类提供基础。

（四）整合和分层诊断

由于分子信息在脑胶质瘤分类中的重要性日益增加，如何在不打乱现有临床处理及临床与流行病学对应关系的前提下，将分子诊断指标引入现有的病理诊断模式，是中枢神经系统肿瘤分类亟待解决的问题。第5版WHO分类强调分层诊断报告，即整合诊断为第一层，组织病理学分类为第二层，CNS WHO分级为第三层，分子信息为第四层，这种整合诊断与分层报告的模式，为在组织学诊断的框架内充分理解分子特征在疾病分类学和临床诊断与治疗中的意义提供了良好范式。