第四节　恶性肿瘤

一、去分化脂肪肉瘤

【定义】

ALT/WDLPS可以进展为不同级别的肉瘤，称为去分化脂肪肉瘤（dedifferentiated liposarcoma，DDLPS）。90%的DDLPS是在肿瘤首次切除时即诊断的，10%见于ALT/WDLPS切除后的复发病例。去分化成分多为非脂肪源性肉瘤，罕见情况为高级别脂肪源性肉瘤。绝大多数病例存在MDM2基因扩增。部分病例缺乏ALT/WDLPS成分。

【编码】

ICD-O　8858/3

ICD-11　XH1C03

【临床特征】

（一）流行病学

1.发病率

约占所有脂肪肉瘤的18%。是腹膜后多形性肉瘤的常见类型。

2.年龄

多发生于中老年人，发病年龄与ALT/WDLPS一致，高峰年龄为60岁左右。

3.性别

无明显差异。

（二）部位

最常见的部位为腹膜后，与发生于躯干、肢体者之比约为3：1至5：1。其他部位包括盆、腹腔，腹股沟、阴囊/精索区等。发生于头颈部和皮下者罕见。

（三）症状

缓慢生长的无痛性肿块。腹膜后病例可为偶然发现。发生于肢体的病例多存在时间较长，并常有近期肿瘤增大的病史。

（四）治疗

手术切除。无法完整切除者可行减瘤术。

（五）预后

与其他类型的多形性肉瘤相比，去分化脂肪肉瘤的预后相对较好。

肿瘤局部复发率超过40%。远处转移率为15%～20%，最常见的转移部位是肺（76%）和肝脏（24%）。5年死亡率为28%～30%。肿瘤最重要的预后因素是发生部位，与ALT/WDLPS相同，发生于腹膜后者预后差，在10～20年内，几乎所有发生于腹膜后的去分化脂肪肉瘤均出现复发、并可因无法控制的侵袭性生长致患者死亡。

异源性分化对预后的影响存在争议，有报道横纹肌分化与预后不佳相关。

【病理变化】

（一）大体特征

通常为具有包膜的多结节肿块（图1-4-1A）。高分化区呈黄色、质软、脂肪组织状，去分化区呈灰白色至浅褐色、实性、质韧，肿瘤内可见出血、黏液变性区及坏死灶（图1-4-1B～1-4-1D）。

（二）镜下特征

1.组织学特征

多数肿瘤由ALT/WDLPS和去分化成分构成（图1-4-2A），不同病例中两种成分的比例不同，两种成分可呈逐渐移行、突然移行或呈马赛克样镶嵌分布（图1-4-2B、1-4-2C）。少数肿瘤缺乏ALT/WDLPS成分。诊断去分化脂肪肉瘤时，去分化成分需肉眼可见（1.0cm以上）。当去分化成分在1～2cm时，可称为微小去分化。

去分化成分组织学形态多样，包括高级别和低级别，其中高级别成分多类似于未分化多形性肉瘤或中-高级别黏液纤维肉瘤的形态（图1-4-2D～1-4-2G）。其他较少见的组织学形态包括类似于癌或黑色素瘤的未分化大圆细胞，梭形细胞呈漩涡状排列形成脑膜瘤样的外观（多伴有化生骨），血管外皮瘤样区，石棉样纤维区及类似于小蓝细胞肿瘤的未分化/原始成分（图1-4-2H～1-4-2J）。5%～10%的肿瘤存在异源性去分化成分，主要包括横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等，罕见血管肉瘤。低级别去分化肿瘤成分形态可类似于纤维瘤病、低级别纤维肉瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤、炎性肌成纤维细胞或孤立性纤维性肿瘤（图1-4-2K），有时与富于细胞的高分化脂肪肉瘤较难区分。

罕见情况下，在高级别肿瘤的背景中出现多形性脂肪母细胞，形态上类似多形性脂肪肉瘤，被称为伴同源性脂肪母细胞分化（homologous lipoblastic differentiation）的DDLPS。

2.免疫组织化学

肿瘤细胞表达MDM2、CDK4和p16。当发生异源性去分化时，表达相应的分化标记（图1-4-3A～1-4-3C）。

【遗传学】

特征性遗传学改变同ALT/WDLPS。近年来的研究发现，与ALT/WDLPS相比，DDLPS存在JUN（1p31）、TERT（5p15）、CPM、MAP3K5和6q21-24其他基因的扩增或表达上调。ALT/WDLPS向DDLPS转化的机制尚须进一步研究。

【鉴别诊断】

1.黏液纤维肉瘤

多数DDLPS中的去分化成分类似于中-高级别黏液纤维肉瘤，而后者常侵犯脂肪组织而在形态上易与DDLPS混淆。但黏液纤维肉瘤常发生于四肢，且位置较浅表，罕见于腹膜后，没有经典的ALT/WDLPS成分，肿瘤细胞一般不表达MDM2和CDK4。

2.未分化多形性肉瘤

主要发生于四肢、特别是大腿的深部软组织，罕见于腹膜后，与DDLPS的好发部位不同。没有经典的ALT/WDLPS成分，肿瘤细胞一般不表达MDM2和CDK4。

3.多形性脂肪肉瘤

当DDLPS出现同源性去分化时可出现多形性脂肪母细胞，易与多形性脂肪肉瘤混淆。但多形性脂肪肉瘤主要发生于四肢深部软组织，没有经典的ATL/WDLPS成分，肿瘤细胞一般不表达MDM2和CDK4。

4.黏液样脂肪肉瘤

当DDLPS存在广泛黏液变性和/或存在广泛的圆细胞成分时，需与黏液样脂肪肉瘤鉴别。但两者的好发年龄和常见部位不同，黏液样脂肪肉瘤低倍镜下常呈多结节状外观，肿瘤细胞形态较一致、多不具有核的多形性，没有经典的ALT/WDLPS成分，肿瘤细胞一般不表达MDM2和CDK4。

5.其他肉瘤

当DDLPS的异源性去分化成分显著时，易被直接误诊为其他分化方向的肉瘤，如横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤等。

综上，在DDLPS的诊断和鉴别诊断过程中，常需对标本进行广泛取材以发现经典的ALT/WDLPS成分和去分化成分而明确诊断。对于发生在DDLPS的好发部位尤其是腹膜后、而缺乏ALT/WDLPS成分的肉瘤，还需结合患者年龄、病史等进行评估，困难病例可进行FISH检测MDM2基因扩增以协助诊断。

二、黏液样脂肪肉瘤

【定义】

黏液样脂肪肉瘤（myxoid liposarcoma，MLPS）是由形态较为一致的原始间叶细胞、数量不等的脂肪母细胞、黏液样基质和特征性的分支状血管所构成的恶性肿瘤。过去分类中的圆细胞脂肪肉瘤（round cell liposarcoma）属于高级别的差分化黏液样脂肪肉瘤。

【编码】

ICD-O　8852/3

ICD-11　XH3EL0

【临床特征】

（一）流行病学

1.发病率

占所有脂肪肉瘤的30%～35%，是第二常见的脂肪肉瘤类型。占成人所有肉瘤的5%～10%。

2.年龄

较其他类型的脂肪肉瘤患者年轻10～20岁，多见于中青年，高峰年龄为30～50岁。可发生于儿童和青少年，虽然少见，但为此年龄段最常见的脂肪肉瘤类型。

3.性别

无明显差异。

（二）部位

好发于肢体深部软组织，75%的病例发生在下肢，尤其是大腿和腘窝，罕见于皮下组织。发生在腹膜后等深部体腔内者非常罕见，应首先排除转移性。

（三）症状

深部缓慢生长的无痛性肿块。部分病例可表现为同时或异时发生的多发性病灶，多由肿瘤经血道转移引起。

（四）治疗

手术切除。放疗可降低局部复发率。转移性或晚期肿瘤可尝试曲贝替定（trabectedin）治疗。

（五）预后

可发生局部复发和转移，局部复发率12%～25%。总体转移率为35%，致死率为31%。与其他类型的脂肪肉瘤和肢体的富含黏液的肉瘤比，黏液样脂肪肉瘤常转移至相对少见的部位，包括：腹膜后，对侧肢体，腋窝，骨（特别是脊椎）等，并可早于肺部转移。

预后不良的指标包括：圆细胞成分在肿瘤中所占比例（截断值为5%，且与比例的增加呈正相关），肿瘤内出现凝固性坏死，患者年龄（＞45岁），P53的过表达，TP53和CDKN2A基因突变以及包括呈低级别组织学形态的多病灶肿瘤。DDIT3基因的融合类型与预后无关。

【病理变化】

（一）大体特征

肿瘤体积多较大，位于大腿深部者可＞15cm。为多结节状、界限清楚的肿块。黏液成分为主的区域切面呈均一的胶冻状、灰黄色，偶可见囊性变（图1-4-4）；圆细胞为主的区域切面呈灰白色、不透明、鱼肉样外观。肿瘤内可见出血灶，肉眼可见的坏死灶罕见。

因肿瘤的预后与圆细胞成分的比例相关，大体检查和取材时需仔细观察标本、合理取材，保证正确的评估。

（二）镜下特征

1.组织学特征

低倍镜下呈多结节外观，结节内细胞稀疏，结节周边细胞富集、较丰富，结节间可见纤维性分隔（图1-4-5A）。

在肿瘤内显著的黏液背景中，可见形态较一致的原始间叶细胞和体积较小的印戒样脂肪母细胞混杂分布，黏液间质内可见多量鸡爪样的纤细分支状毛细血管（图1-4-5B）。除单泡的脂肪母细胞外，还可见多少不等的双、多泡脂肪母细胞，棕色脂肪细胞及成熟脂肪组织（图1-4-5C～1-4-5E）。肿瘤细胞形态相对一致，无明显的多形性，也多无明显的梭形细胞区域，核分裂象罕见。仅少数病例内偶见多核瘤巨细胞。

肿瘤间质内黏液常聚集形成黏液湖，形成淋巴管瘤样的微囊结构或呈肺水肿样外观（图1-4-5F），伴有出血时易被误诊为血管瘤（图1-4-5G）。偶见局灶的软骨、骨、平滑肌分化或横纹肌肉瘤样成分。

当肿瘤演进为高级别时，瘤细胞密度明显增加，呈实性片状分布，可呈体积较小的原始间叶细胞或体积较大的圆细胞形态，（图1-4-5H、1-4-5I），肿瘤内可见数量不等的脂肪母细胞。高级别与低级别区域可突然或逐渐移行（图1-4-5J）。

其他少见形态包括：①圆细胞呈条索状分布于玻璃样变性的间质内；②出现类似恶性棕色脂肪细胞的含嗜酸性颗粒或多泡状胞质的细胞；③出现类似DDLPS中的去分化区域。

经治疗后的肿瘤表现为广泛的纤维化，不易识别。

2.免疫组织化学

瘤细胞不同程度表达S-100蛋白和NY-ESO-1，一般不表达MDM2和CDK4。

【遗传学】

超过95%的病例存在t（12；16）（q13；p11），导致DDIT3（DNA damage inducible transcript 3）基因与FUS基因融合；少见病例（3%）存在t（12；22）（q13；q12），导致DDIT3基因与EWSR1基因融合，可通过FISH检测（图1-4-6）。部分病例存在PIK3CA基因突变或PTEN基因纯合性丢失。约30%病例存在TP53基因突变，>50%TERT促进子突变，25%突变激活PI3K/mTOR。

【鉴别诊断】

1.黏液纤维肉瘤

肿瘤内含有丰富的黏液和血管，并可见含有胞质内空泡的假脂肪母细胞，易误诊为MLPS。但黏液纤维肉瘤常见于老年人，可发生于或累及皮下、真皮等浅表组织，肿瘤呈明显的浸润性生长方式，细胞的异型性和多形性均较MLPS明显，没有真正的脂肪母细胞，其内血管多为弧线状、管壁较厚，与MLPS中纤细的分支状毛细血管不同。肿瘤不存在DDIT3基因易位。

2.骨外黏液样软骨肉瘤

肿瘤多位于肢体深部软组织，低倍镜下呈分叶状，富含黏液基质，需与MLPS鉴别。骨外黏液样软骨肉瘤缺乏脂肪母细胞和分支状毛细血管，圆形或上皮样的肿瘤细胞多呈条索状或簇状排列，在染色理想的HE染色切片中其黏液间质呈蓝灰色，而MLPS的黏液间质则呈透明的外观。基因检测存在NR4A3-EWRS1融合基因，不存在DDIT3基因易位。

3.脂肪母细胞瘤

主要发生于3岁以前的儿童，肿瘤多数位于皮下脂肪层，镜下较MLPS具更明显的小叶结构，瘤细胞不具有异型性，缺乏细胞在血管周的富集现象，少见黏液湖形成。诊断困难的病例，尤其是大龄儿童病例可行相关基因检测（包括DDIT3和PLAG1基因易位）明确诊断。

4.非典型性脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤

见本章第三节第一部分和第四节第一部分。

5.隆突性皮纤维肉瘤

当肿瘤发生广泛的黏液变性时，肿瘤细胞特征性的车辐状的排列方式变得不明显、而间质血管则多显著，易与MLPS混淆。但隆突性皮肤纤维肉瘤发生位置大多浅表，呈弥漫性浸润性生长，缺乏分叶状构象和脂肪母细胞，瘤细胞弥漫表达CD34。分子检测存在COL1A1-PDGFB基因融合。

6.肌内黏液瘤

肿瘤内血管稀少，多数病例肌内细胞成分稀少，缺乏脂肪母细胞和分支状毛细血管。不存在DDIT3基因易位。

7.脉管瘤

MLPS内形成显著的黏液湖、呈微囊结构并伴有出血时易被误诊为淋巴管瘤或血管瘤，但MLPS的微囊结构内为黏液而非清亮的淋巴液或血浆，微囊间的间质内可见原始间叶细胞和脂肪母细胞，肿瘤内的实性区可见经典的MLPS形态。

8.需与圆细胞为主的高级别黏液样脂肪肉瘤鉴别的肿瘤

包括骨外尤因肉瘤、CIC重排肉瘤和低分化滑膜肉瘤在内的小圆细胞肉瘤以及转移性低分化癌等。结合肿瘤的发生部位、结节状外观，细胞形态、特征性鸡爪样血管和免疫表型等可帮助鉴别。困难病例可行相关基因检测明确诊断。

三、多形性脂肪肉瘤

【定义】

多形性脂肪肉瘤（pleomorphic liposarcoma，PLPS）是一种高度恶性的多形性肉瘤，肿瘤具有不同程度的脂肪母细胞分化并含有多形性脂肪母细胞，不含有ALT /WDLPS及其他特异性间叶分化的成分。

【编码】

ICD-O　8854/3

ICD-11　XH25R1

【临床特征】

（一）流行病学

1.发病率

是最少见的脂肪肉瘤类型，约占所有脂肪肉瘤的5%。

2.年龄

多见于老年人，高峰年龄为60～70岁。

3.性别

无性别差异，或男性稍多。

（二）部位

约2/3的病例发生于肢体，下肢多于上肢，最常见的部位为大腿骨骼肌内。少见部位包括躯干、腹膜后、盆腹腔、纵隔、精索和头颈部等。肿瘤多位于深部软组织，约1/4的病例发生于皮下脂肪组织，罕见于皮肤。

（三）症状

生长迅速的无痛性肿块，少数病例可伴有疼痛，多数病例术前病程短。可因其发生部位和大小，引起相应的临床症状。

（四）治疗

手术切除。

（五）预后

可发生局部复发和转移。最常见的转移部位为肺和胸膜。转移率为30%～50%。5年总体生存率为60%。预后不佳因素包括患者年龄（＞60岁）、肿瘤部位（非肢体部位）、发生于深部、肿瘤大小（＞10cm）和核分裂象计数（＞10/10HPF）等。

【病理变化】

（一）大体特征

多数肿瘤体积大，平均直径为8～10cm。肿瘤无包膜，可呈界限较清的多结节状肿物，也可呈不规则的浸润性生长方式。切面灰白、灰黄或灰褐色，鱼肉样，常见出血、坏死灶和黏液变性区。

（二）镜下特征

1.组织学特征

肿瘤呈浸润性生长方式，具高级别多形性肉瘤的形态（图1-4-7A、1-4-7B），部分病例呈现中到高级别黏液纤维肉瘤的形态（图1-4-7C）。在肿瘤内存在脂肪母细胞，多为多形性脂肪母细胞，表现为细胞体积大，核大深染、呈奇异形态，核的边缘因胞质内的脂肪空泡挤压形成圆齿状压迹（图1-4-7D、1-4-7E），部分细胞具强嗜酸性胞质和嗜伊红的透明胞质颗粒（图1-4-7F、1-4-7G）。肿瘤内的脂肪母细胞可呈实性片状分布，也可为灶性。

上皮样多形性脂肪肉瘤是指肿瘤含有实性片状分布的上皮样细胞（图1-4-7H、1-4-7I），胞质透亮或嗜酸性，类似肾上腺皮质癌或透明细胞肾细胞癌。肿瘤内仍可见散在或聚集分布的多形性脂肪母细胞。部分肿瘤具有明显的圆细胞成分。

2.免疫组织化学

脂肪母细胞多表达S-100蛋白（图1-4-8）。上皮样PLPS瘤细胞可灶性表达CK和EMA。瘤细胞不表达MDM2和CDK4。采用aP2/FABP4可帮助识别脂肪母细胞，有助于与其他软组织多形性肉瘤的鉴别诊断。

【遗传学】

存在复杂的核型改变，不具有肿瘤特异性。

【鉴别诊断】

1.黏液纤维肉瘤

两者在组织形态上存在重叠，但黏液纤维肉瘤发生位置较浅表，可发生于或累及皮下、真皮等浅表组织，缺乏真正的脂肪母细胞。

2.未分化多形性肉瘤

两者在发生部位和组织形态上均存在重叠，广泛取材、仔细寻找脂肪母细胞可帮助明确诊断。

3.去分化脂肪肉瘤

多形性脂肪肉瘤罕见于腹膜后，不伴有ALT/WDLPS成分，肿瘤细胞不表达MDM2和CDK4。困难病例可进行检测MDM2基因明确诊断。

4.癌和恶性黑色素瘤

结合肿瘤发生部位，临床病史，识别脂肪母细胞及进行相应免疫组化标记染色结果可帮助鉴别。

四、黏液样多形性脂肪肉瘤

【定义】

黏液样多形性脂肪肉瘤（myxoid pleomorphic liposarcoma，MPLPS）是一种好发于儿童和青少年的侵袭性脂肪肿瘤，组织学上兼具黏液样脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤的形态特点，但分子检测显示无DDIT3基因相关易位，也无MDM2或CDK4基因扩增。

【病因】

与Li-Fraumeni综合征有一定相关性。MPLPS中存在RB1失活。

【临床特征】

（一）流行病学

1.发病率

非常少见。

2.年龄

多发生于儿童和青少年，年龄多<30岁。

3.性别

女性多见。

（二）部位

好发于纵隔。其他部位包括：大腿、头颈部、会阴部、腹部和背部。

（三）症状

深部软组织巨大占位或肿块。

（四）治疗

手术切除。

（五）预后

属高侵袭性肿瘤，局部复发率高，可转移至肺和骨，总的预后不佳。

【病理变化】

（一）大体特征

无包膜，常显示浸润性边界。

（二）镜下特征

1.组织学特征

显示多少不等的黏液样脂肪肉瘤样区域，表现为大量黏液样的基质、散在分布的脂肪母细胞、原始幼稚的圆形或卵圆形间叶细胞、纤细的分支状毛细血管。也可以见到淋巴管瘤样的黏液湖。但在黏液样背景中可见核深染的多形性梭形或卵圆形细胞，可过渡至细胞密度更高的高级别多形性脂肪肉瘤样区域，后者瘤细胞异型性明显，核分裂象易见，可见多形性脂母细胞，偶见坏死。

2.免疫组织化学

瘤细胞程度不等表达S-100蛋白。

【遗传学】

研究尚有限。存在复杂的核型改变，不具有肿瘤特异性。无DDIT3基因相关易位，无MDM2/CDK4基因扩增。

【鉴别诊断】

1.黏液样脂肪肉瘤

两者在组织形态上有相似之处，但MPLPS中含有多形性脂肪肉瘤样区域，黏液样脂肪肉瘤显示有DDIPT3基因重排。

2.多形性脂肪肉瘤

可含有黏液纤维肉瘤样区域，但无黏液样脂肪肉瘤样区域。

3.去分化脂肪肉瘤

常含有ALT/WDLPS成分，间质可伴有黏液样变性，但无典型的黏液样脂肪肉瘤样区域，FISH检测可显示MDM2或CDK4基因扩增。

（张红英　陈卉娇）