第三节　中间性肿瘤

一、非典型性脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤

【定义】

非典型性脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤（atypical lipomatous tumor/ well-differentiated liposarcoma，ALT/WDLPS）是部分或全部由近似成熟的脂肪组织构成的肿瘤，脂肪细胞常大小不等，至少有局灶的脂肪细胞和间质细胞存在核的异型性，可见数量不等的单泡状和/或多泡状脂肪母细胞。是成人脂肪肉瘤中最常见类型，具局部侵袭性，若未进展为去分化脂肪肉瘤时则不会发生转移。

发生在肢体和躯干等体表部位的肿瘤易于完整切除，称为非典型性脂肪瘤样肿瘤（ALT）。发生在腹膜后、盆腔、纵隔、精索等处的肿瘤不易完整切除、常多次复发，在没有去分化和发生转移的情况下也可导致患者死亡，称为高分化脂肪肉瘤（WDLPS）。

【编码】

非典型性脂肪瘤样肿瘤　ICD-O　8850/1

ICD-11　XH0RW4

高分化脂肪肉瘤　ICD-O　8851/3

ICD-11　XH7Y61

【临床特征】

（一）流行病学

1.发病率

是脂肪肉瘤的最常见类型，占所有脂肪肉瘤的40%～45%。

2.年龄

多发生于中老年人，高峰年龄为50～60岁。儿童病例极为罕见需经分子检测证实。

3.性别

无明显差异。

（二）部位

最常见于肢体深部软组织，尤其是大腿，其次为腹膜后。其他部位包括腹股沟区，阴囊/精索区，纵隔，盆腔、腹腔等。发生在头、颈部者少见。罕见病例发生于皮下及皮肤。

（三）症状

由其发生部位和大小的不同，可引起不同的临床表现。发生于体表者，多为深部缓慢生长的无痛性肿块；发生于腹膜后者，则可能在肿瘤体积很大时才被发现。

（四）治疗

手术切除。无法完整切除者、可行减瘤术。

（五）预后

为局部侵袭性中间性肿瘤，可局部复发。当进展为去分化脂肪肉瘤时则可发生转移。

肿瘤的复发率、去分化发生率及总体生存率与发生部位密切相关。体表肿瘤易于完整切除，复发率低，去分化发生率低于2%～5%。发生于体腔内及腹股沟区的肿瘤，不易完整切除，肿瘤易多次复发，去分化发生率＞20%，可因无法控制的侵袭性生长或肿瘤去分化后发生转移而导致患者死亡。中位死亡时间为6～11年。

【病理变化】

（一）大体特征

多数肿瘤为体积较大、界限清楚、呈分叶状的结节，具有薄而半透明的纤维性包膜。少数肿瘤呈浸润性生长，边界不清。

肿瘤切面因成分不同而呈现均一或混杂的深、浅不同的黄色、象牙色或浅褐色；肿瘤内可见粗大的纤维隔，黏液变性，局灶出血或坏死区。

（二）镜下特征

1.组织学特征

（1）脂肪瘤样型：

最常见，主要由相对成熟的脂肪组织构成，可见多少不一、厚而不规则的纤维分隔或纤维带。脂肪细胞常大小不等，至少局灶可见核的异型性或浓染核（图1-3-1A）。肿瘤内可见多少不等的非典型间质细胞，此类细胞核增大、浓染，单核或多核，在纤维分隔区易于见到（图1-3-1B），也可出现在较大的血管壁处（图1-3-1C）。肿瘤内存在数量不等的单泡状或多泡状脂肪母细胞（图1-3-1D、1-3-1E）。

（2）硬化型：

次常见，多见于腹股沟/精索区及腹膜后。肿瘤内脂肪成分稀少，主要为广泛胶原化或玻璃样变性的纤维性间质（图1-3-1F），其内可见特征性的非典型怪异间质细胞，核增大、浓染、具显著异型性（图1-3-1G），偶尔可见脂肪母细胞。

（3）炎症型：

少见，主要见于腹膜后。表现为在前述两种组织学类型的基础上，肿瘤内出现大量的淋巴细胞、浆细胞浸润，可出现间质水肿（图1-3-1H）。肿瘤内显著的炎细胞成分常掩盖了脂肪成分，而易被误诊为其他肿瘤或非肿瘤性病变，此时，肿瘤内特征性的怪异间质细胞是有价值的诊断线索（图1-3-1I）。

需要注意的是：①同一肿瘤内常可见到一种以上的组织学形态；②脂肪母细胞既不是诊断ALT/WDLPS的必要条件，也不是充分条件；③部分肿瘤内可发生显著的黏液样变性（图1-3-1J、1-3-1K）。

2.免疫组织化学

肿瘤性脂肪细胞和非典型间质细胞表达MDM2、CDK4和p16（图1-3-2）。

【遗传学】

ALT/WDLPS标志性的遗传学改变为存在巨标记和超额环状染色体，其内有12q14-15的扩增序列，其中MDM2基因为主要的驱动基因（图1-3-3），其他基因包括TSPAN31、CDK4（12q14.1）、HMGA2（12q14.3）、YEATS4、CPM和FRS2（12q15）。检测MDM2基因扩增被认为是鉴别ALT/WDLPS与良性脂肪肿瘤的“金标准”。除12q14-15的扩增序列外，常含有其他片段的共扩增，最常见者为1q21-25。另一比较特征的形态是超额环状染色体含有新着丝粒（neocentromere）。

【鉴别诊断】

1.脂肪瘤

多数肿瘤体积较小。脂肪细胞没有明显的大小不等，没有核增大、浓染的非典型间质细胞和脂肪母细胞。

2.非典型性梭形细胞/多形性脂肪瘤样肿瘤

肿瘤细胞可程度不等表达CD34和S-100蛋白，Rb核表达缺失，FISH检测无MDM2/CDK4基因扩增。

3.黏液样脂肪肉瘤

当ALT/WDLPS内出现广泛的黏液变性并存在丛状增生的血管网时，或当黏液样脂肪肉瘤出现广泛的成熟成分时，两者容易混淆。但黏液样脂肪肉瘤常见于中青年，原发于腹膜后的病例极罕见，低倍镜下常呈多结节状外观，肿瘤细胞形态较一致，没有经典的ALT/WDLPS成分以及核大、深染的非典型间质细胞。肿瘤细胞一般不表达MDM2和CDK4。困难病例可检测MDM2基因扩增和DDIT3基因易位以明确诊断。

4.脂肪组织坏死

可出现局部纤维化、多核巨细胞及含有脂滴的多泡状巨噬细胞。与脂肪母细胞不同，巨噬细胞的核通常小、居中、具良性形态，其内的脂滴多呈小泡状、均匀分布、不挤压巨噬细胞的核使其形成圆齿状。需要注意的是，脂肪坏死中组织细胞也可表达MDM2，可引起误诊。

5.硅酮反应

注入体内的硅酮可引起大量反应性组织细胞呈片状分布，细胞体积显著增大、胞质呈多泡状，易被误认为是脂肪母细胞。硅酮尚可在重力作用下游走而远离注入部位、引起诊断的困难。但在硅酮反应病变中多会出现炎症反应和巨细胞反应，并可出现具嗜酸性囊壁的囊腔。相反，在ALT/WDLPS中，一般罕见具前述反应性组织细胞形态和数量的脂肪母细胞。

6.局部严重淋巴水肿

常见于病态肥胖患者，多发生于肢体近端。表现为皮肤至皮下组织的淋巴水肿改变，包括：皮肤增厚，真皮纤维化，淋巴管扩张、增生及脂肪小叶间结缔组织间隔的扩大，扩大的结缔组织间隔内还可见具轻到中度异型性的反应性成纤维细胞；后两点易导致误诊为硬化型ALT/WDLPS。但淋巴水肿多发生在肢体浅表处，结合病史及前述其他组织学特点可明确诊断。

7.血管平滑肌脂肪瘤

发生于腹膜后的脂肪瘤样血管平滑肌脂肪瘤可被误诊为高分化脂肪瘤，瘤细胞表达α-SMA、HMB45和Melan-A，FISH检测无MDM2基因扩增。

8.其他

硬化型ALT/WDLPS可因脂肪成分稀少而被误诊为其他梭形细胞病变（如特发性腹膜后纤维化等）。而炎症性ALT/WDLPS中显著的炎细胞成分常掩盖其脂肪成分，而易被误诊为其他病变，如，炎性肌成纤维细胞瘤、巨大淋巴结增生症、髓脂肪瘤、霍奇金淋巴瘤、脂质肉芽肿性炎等。此时，ALT/WDLPS中特征性的非典型间质细胞是有用的诊断线索，应仔细辨认。

在ALT/WDLPS的诊断和鉴别诊断过程中，常需要对标本进行广泛取材、以发现特征性改变而明确诊断。困难病例可检测MDM2基因扩增以明确诊断。

二、非典型性梭形细胞/多形性脂肪瘤样肿瘤

【定义】

非典型性梭形细胞脂肪瘤样肿瘤（atypical spindle cell lipomatous tumor，ASLT）原称为梭形细胞脂肪肉瘤（spindle cell liposarcoma），又称为纤维肉瘤样脂肪瘤样肿瘤（fibrosarcoma-like lipomatous tumor），是一种由比例不等的轻至中度异型梭形细胞、脂肪细胞、脂肪母细胞和黏液样或纤维黏液样基质构成的肿瘤。肿瘤境界不清，切除不净可发生复发。非典型性多形性脂肪瘤样肿瘤（atypical pleomorphic lipomatous tumor，APLT）除非典型性梭形细胞和脂肪母细胞外，还含有非典型性多核细胞。ASLT与APLT属于同一瘤谱。分子检测显示部分病例存在13q14上RB1单等位基因缺失，少数病例存在7号染色体单体或12号染色体单体。与ALT/WDLPS不同，ASLT/APLT不会发生去分化。

【临床特征】

（一）流行病学

1.发病率

少见。

2.年龄

可发生于任何年龄（6～87岁），但主要发生于30岁以上成年人，特别是中老年人。

3.性别

男性较多见。

（二）部位

主要发生于四肢，最常见的部位是上肢（包括手、上臂和前臂），其次是大腿和足。其他部位包括躯干、臀部、头颈部和生殖区，以及喉、纵隔、腹膜后、气管和阑尾等。发生于皮下者略多于深部软组织（筋膜下），少数病例发生于体腔和内脏。

（三）症状

为持续存在或连续长大的肿块，可有触痛。可因其发生部位和大小的不同，引起相应的临床表现。

（四）治疗

手术切除。

（五）预后

完整切除以后预后较好，切除不净时可发生局部复发（10%～15%），目前无转移病例报道。

【病理变化】

（一）大体特征

肿瘤直径在0.5～28cm之间，中位直径5～8.5cm。肿瘤无包膜，多数边界不清，切面灰黄至灰白色，质韧，可见局灶或广泛的黏液变性。

（二）镜下特征

1.组织学特征

肿瘤多数边界不清，约1/3呈浸润性生长方式。肿瘤略呈分叶状、结节状或多结节状（图1-3-4A）。

ASLT由纤维和/或黏液基质、形态一致的梭形细胞及脂肪成分构成（图1-3-4B）。不同肿瘤中三种成分比例不同，细胞成分也可由稀疏至丰富。脂肪成分主要为成熟的脂肪细胞，细胞通常大小不一。近半数病例可见局灶至丰富的单泡、双泡或多泡脂肪母细胞（图1-3-4C）。梭形细胞呈长梭形，具浅染的嗜伊红胞质，核多为卵圆形、浓染，核膜较规则（图1-3-4D）。不同肿瘤中此类细胞的异型性及核染色质浓染的程度变化大，可为局灶和/或轻度异型性至弥漫和/或重度异型性，程度通常与肿瘤细胞的密度正相关。个别病例可见类似去分化的形态。多数病例中还可见散在分布的核浓染的怪异多核巨细胞。肿瘤内核分裂象少见（<1个/50HPF）。多数病例细胞外基质丰富，可为黏液样基质或广泛的胶原或两者混杂。梭形细胞脂肪瘤中常见的粗大绳索样胶原纤维在本肿瘤中少见。少数病例中可见钙化、骨化或平滑肌分化。

APLT存在多少不等的与多形性脂肪瘤相似的区域，含有形态较一致的梭形细胞、小花样多核细胞、绳索样胶原纤维和间质内散在分布的肥大细胞等成分（图1-3-4E、1-3-4F）。其中梭形细胞具浅染嗜伊红胞质、边界不清、核多浓染，可表现为局灶、轻度至弥漫、重度的异型性，多与脂肪细胞混杂分布。脂肪成分主要为成熟的脂肪细胞，细胞通常大小不一，部分病例中可见具有增大、浓染核的非典型脂肪细胞。与多形性脂肪瘤不同的是，所有APLT内均可见核深染的非典型性脂肪母细胞、怪异的多形性（多核）细胞和核大深染且不规则的多形性脂肪母细胞，部分多形性脂肪母细胞具泡状核和明显的核仁。不同肿瘤中上述成分比例不同，细胞成分可由稀疏至致密。细胞外基质丰富，可为黏液样基质或广泛的胶原或两者混杂。多数肿瘤内可见核分裂象，但较少见。肿瘤内未见坏死灶。部分肿瘤可见黏液样脂肪肉瘤样区域，表现为显著的黏液样背景伴黏液湖形成，并可见明显的分枝状毛细血管网。部分肿瘤内尚可见血管外皮瘤样区的构象。

2.免疫组织化学

瘤细胞可程度不等地表达CD34和S-100蛋白（图1-3-5A、1-3-5B），50%～70%的病例存在Rb表达缺失（图1-3-5C）。瘤细胞可弱阳性或灶性表达MDM2或CDK4，但不同时表达。

【遗传学】

缺乏ALT/WDLPS标志性遗传学改变（MDM2基因扩增）。大多数病例存在13q14上RB1单等位基因缺失。少数病例ASLT存在7号染色体单体或12号染色体单体。MLPA分析APLT显示RB1侧翼基因RCBTB2、DLEU1和ITM2B缺失。CGH分析显示6、8、13和16号染色体丢失。ASLT和APLT均无MDM2或CDK4基因扩增。

【鉴别诊断】

1.梭形细胞/多形性脂肪瘤

多数病例发生于后颈、肩和背部的皮下组织。肿瘤多界限清楚，梭形细胞形态温和、不具有非典型性和浓染的核。肿瘤内可见粗大的嗜伊红绳索样胶原纤维。

2.低级别去分化脂肪肉瘤

少见于手和足，肿瘤内通常含有ATL/WDLPS的成分，同时较广泛的表达MDM2、CDK4和p16，无Rb表达缺失，存在MDM2和CDK4基因扩增。

3.黏液样脂肪肉瘤

当ASLT/APLT内存在广泛的黏液样基质时，两者需鉴别。黏液样脂肪肉瘤多发生于深部组织，分叶状外观更明显，肿瘤成分相对单一，细胞形态较一致，可见明显分支状毛细血管。肿瘤细胞不表达CD34，无Rb表达缺失。困难病例可检测DDIT3融合基因和/或RB1单等位基因缺失帮助鉴别。

4.孤立性纤维性肿瘤

特别是脂肪瘤样型SFT。但SFT较少发生于皮下，瘤细胞同时表达STAT6。困难病例可检测RB1基因缺失帮助鉴别。

5.黏液纤维肉瘤

肿瘤位置浅表，呈多结节状及浸润性生长方式，内含有丰富的黏液和血管，并可见含有胞质内空泡的假脂肪母细胞，需与富含黏液的APLT鉴别。但黏液纤维肉瘤常见于老年人，没有APLT的特征性肿瘤成分，无Rb表达缺失。困难病例可检测RB1基因缺失帮助鉴别。

6.其他含有脂肪成分或浸润脂肪组织的梭形细胞肿瘤

包括神经纤维瘤、乳腺型肌成纤维细胞瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤及低级别恶性外周神经鞘膜瘤等。

7.黏液样多形性脂肪肉瘤

APLT内也可见多形性脂肪母细胞，尤其是间质伴有黏液样变性时，两者需进行鉴别。多形性脂肪肉瘤多发生于深部软组织，肿瘤生长迅速，体积相对更大，瘤细胞多形性更加明显，核分裂象易见，同时肿瘤不具有APLT中多形性脂肪瘤样成分。FISH检测显示肿瘤无RB1基因缺失。