第一章　肺癌罕见靶点概述

肺癌靶向治疗的发展历史

随着肺癌相关的基因突变逐渐被发现，针对驱动基因的靶向药物成为肺癌治疗历史上的重要变革。在已发现的十余种驱动基因突变中，EGFR突变、ALK融合、ROS1融合是目前研究较多的靶点。此外，针对RET融合、BRAF突变、HER2突变、MET扩增等各类突变的靶向治疗也正在临床研究中如火如荼地展开。

EGFR突变

2009年公布的IPASS研究揭开了肺癌分子靶向治疗的序幕，开启了肺癌靶向治疗的征程。这项针对非吸烟或少量吸烟肺腺癌患者采用吉非替尼与紫杉醇、卡铂一线治疗的研究揭示了靶向EGFR突变的临床应用前景。在EGFR突变的患者中，接受吉非替尼治疗的患者相较于接受化疗的患者，疾病进展或死亡风险比率降低了52%。

继IPASS之后，来自韩国、日本以及欧洲多个随机对照临床研究显示，第一代EGFRTKI类药物（厄洛替尼或吉非替尼）相较于化疗可显著改善患者的无进展生存时间，且3级或以上不良反应的发生率显著低于化疗，上述临床研究奠定了厄洛替尼和吉非替尼在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌中一线治疗的地位。

2013年，第二代EGFR-TKI类药物阿法替尼相较于化疗（培美曲塞、顺铂）的Ⅲ期临床研究Lux-Lung3结果公布，显示和化疗相比，阿法替尼能够显著提高患者的无进展生存时间。然而，阿法替尼作为第二代药物，却不能克服第一代EGFR-TKI类药物的耐药问题。随着检测技术的提高，EGFR-TKI类药物的耐药机制逐渐明确，其中T790M突变是最常见的耐药原因，50%以上的耐药患者存在T790M突变。

2016年，第三代EGFR-TKI类药物特异性靶向EGFR敏感突变和T790M突变的Ⅲ期临床研究AURA3结果公布，这一研究采用一线EGFR-TKI类药物治疗进展后合并T790M突变的非小细胞肺癌患者。和化疗相比，奥希替尼组显著延长了患者的中位无进展生存时间。

2017年，第一项第三代EGFR-TKI类药物对比第一代EGFR-TKI类药物的Ⅲ期临床研究FLAURA结果公布，奥希替尼组和标准治疗组的中位无进展生存时间分别为18.9个月和10.2个月，奥希替尼成为EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗新标准。

ALK/ROS1融合

克唑替尼具有ALK、c-MET和ROS1 3个靶点，已被批准用于ALK和ROS1突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗。对于ALK融合的非小细胞肺癌患者，克唑替尼治疗的客观应答率为60%～74%，中位无进展生存时间为8～10个月，且疾病进展后继续使用克唑替尼的患者仍可获益，中位总生存时间（overall survival，OS）明显延长。

对于ROS1融合的非小细胞肺癌患者，克唑替尼治疗的客观应答率为72%，中位无进展生存时间为19.2个月。克唑替尼明显延长了ALK融合和ROS1融合的非小细胞肺癌患者的中位无进展生存时间，但是获得性耐药问题依然不可避免。

为了克服获得性耐药，新的ALK抑制剂已经出现，包括塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼等。在第二代ALK-TKI类药物与克唑替尼进行一线治疗对比的临床研究中，阿来替尼、洛拉替尼等表现出更优异的应答率和更长的无进展生存时间，其中洛拉替尼对于ROS1突变的患者表现出不俗的成绩。

其他靶点

目前针对RET融合、BRAF突变、HER2突变、MET扩增等各种突变类型的靶向治疗的临床研究正在进行中，为无EGFR突变、ALK融合及ROS1融合的非小细胞肺癌患者带来了希望。

以BRAF突变为例，2017年，美国食品与药物管理局批准了达拉非尼和曲美替尼联合疗法用于治疗携带BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者。

2020年，新型肺癌靶向药物普拉替尼和塞尔帕替尼经美国食品与药物管理局批准上市，用于治疗RET融合基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。

针对MET突变的靶向药物，如卡马替尼、特泊替尼和沃利替尼等均显示出良好的疗效，而针对HER2突变的靶向药物，如吡咯替尼等也正在火热研究中。