第三节　临床研究实施的质量控制

一、临床试验数据与安全监察会及其职责

众所周知，临床试验中应保证受试者不会承担可以避免的安全性风险。另一方面，保证试验持续足够的时间，不会因过早终止而不能回答预设的科学问题也十分重要。因此，临床试验有时需要成立临床试验数据与安全监察委员会（Data and Safety Monitoring Board，DSMB）来承担这些任务。我国2020年最新修订的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）第五章申办者职责第三十六条也提出，申办者可以建立独立的DSMB，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性终点数据。数据与安全监察委员会也称为独立数据监察委员会（Independent Data Monitoring Committee，IDMC），也可简称为数据监察委员会（Data Monitoring Committee，DMC），本节统一采用数据与安全监察委员会（DSMB）进行相关内容的介绍。

（一）DSMB的定义及组成

DSMB是一个独立的具有相关专业知识和经验的专家组，负责定期审阅来自一项或多项正在开展的临床试验的累积数据，从而保护受试者的安全性、保证试验的可靠性及试验结果的有效性。通常，DSMB的成员主要来自具有相关疾病专业知识的资深临床专家和临床试验统计学专家，但有时根据特殊需要也会邀请其他学科的专家。例如，有些试验需要邀请毒理学、流行病学、药学或医学伦理学等方面的专家来审阅研究中的试验数据。DSMB由主席和一般成员组成，主席通常由申办者推荐，全权负责DSMB的运行。成员规模主要取决于工作范围和临床试验的复杂程度，应至少包含3名成员（含主席）。对于较为复杂的试验（如大型多中心RCT），DSMB的规模可以更大一些。

（二）哪些临床研究需要成立DSMB

早在20世纪60年代初，美国国家心肺血液研究所就提出设立专家委员会，目的在于临时监察临床试验中的累积数据。根据1998年美国国立卫生研究院（NIH）发布了《数据和安全监测政策》，强调NIH组织的“每个临床试验都应该提供数据和安全监测”。自90年代起DSMB的应用日益广泛，许多药品/医疗器械企业赞助的试验也将DSMB监察纳入其中，几乎所有联邦医疗随机试验都需要DSMB。在其他发达国家企业发起的试验中DSMB应用也逐渐普遍。2005年世界卫生组织（WHO）发布了《数据与安全监察委员会的建立及其职能的操作指南》，2006年美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布了《临床试验数据监察委员会的建立与工作技术指导原则》（2015年修订），2020年9月国家药监局药审中心发布的《药物临床试验数据监察委员会指导原则（试行）》均提供了DSMB的适用情况供临床研究参考。

在临床试验中，是否需要设立DSMB，可视研究项目的具体需求而定。美国NIH规定，对受试者有伤害风险的临床试验必须成立DSMB以确保受试者的安全。我国《药物临床试验数据监察委员会指导原则（试行）》中建议：大多数早期探索性试验、没有重大安全性问题的短期研究，可能不需要设立专门的DSMB；而确证性临床试验，特别是大样本、安全性风险高、包含适应性特征的复杂设计，或者观察周期较长的临床试验，设立DSMB就显得非常必要。即使是开放性试验，包括单臂试验，若有必要在试验过程中评估汇总数据，申办者也应考虑设立DSMB。

简而言之，以死亡率或主要疾病发病率为终点指标的安全性临床试验以及基于有效性可能提前终止的临床试验，均有必要引入DSMB对临床试验全程监察以保证受试者的安全以及研究结果的科学性。

（三）DSMB的职责

根据国家药监局药审中心发布的指导原则，DSMB的职责可以包括以下几个方面：安全性监察、有效性监察监查、试验操作质量监察监察、试验设计调整建议等。DSMB的主要作用是基于累积数据和阶段性研究情况的分析和评价，就研究是否继续进行试验向申办方（和/或申办方委托的指导委员会）提供研究是否继续、调整或者是终止该试验的相关决策的建议，而其建议是否被接受则由申办者决定。DSMB具体的职责和任务，应在方案中描述并在DSMB章程中详细阐述。

1.安全性监察

DSMB的首要任务是进行安全性监察以保护受试者的安全。若试验前有证据显示研究干预可能存在重大安全隐患，如严重不良反应、严重毒性、特殊安全性问题，或者针对的是危及生命的疾病，以及涉及临床试验的特殊患者群体（如未成年人、妊娠妇女、高龄或晚期疾病患者）等，尤其应考虑设立DSMB。

在试验开始前，申办者应与DSMB成员充分讨论试验中可能观察到的所有值得特别关注的潜在不良事件和不良反应。即便如此，在安全性监察时仍可能遇到一些事先未曾考虑到的情况，比如其他已完成或正在进行的相关临床试验发布的外部安全性信息，对此DSMB需要了解更多细节和额外信息，才能做出正确判断。

如果对临床试验的安全性问题存在严重担忧，DSMB可能会考虑向申办者提供终止临床试验、暂停试验并进一步查明试验的安全性问题等建议。

2.有效性监察

DSMB的一个重要任务是通过审阅期中分析数据对有效性进行监察，并协助申办者做出是否提前终止试验的决策。通常情况，DSMB根据研究方案事先确定的统计决策准则，经对非盲数据进行期中分析后，判断有效性结果是否满足提前终止临床试验的条件。提前终止试验的建议主要包括以下两种情况：①期中分析的结果显示预期按原计划完成试验得到阳性结果的概率较小，继续试验意义不大，故而提前终止试验；②期中分析的结果显示试验的有效性结果满足预设的统计决策准则，以阳性结果提前终止试验。

DSMB应慎重考虑以阳性结果提前终止的决策，除满足统计学要求外，还需综合考虑期中分析数据的可靠性和成熟度、安全性信息的充分性、结果的内部和外部的一致性，以及监管部门对该类临床试验的相关要求。对于多区域临床试验（ multi-regional clinical trial，MRCT），若考虑因有效性成立而提前终止试验，DSMB需要关注区域疗效，特别需注意在仅收集了部分数据进行期中分析时，区域疗效很可能与整体疗效不一致。参加多区域临床试验的DSMB成员如果有区域代表性，可以更好地帮助监察监察整个试验以及各自区域试验的执行。

3.试验操作质量监察

DSMB还可以通过审阅试验数据对试验操作质量进行监察，包括监察方案依从性、招募状态、受试者的脱落率和数据完整性等信息。如果发现试验执行过程中出现严重质量问题，DSMB应建议申办者改善研究质量。例如，DSMB通过审阅对所收集数据的分析结果，发现随机化错误、缺失数据比例太大或组间基线严重不均衡等问题，有必要及时建议申办者找出产生问题的原因并加以解决。

4.试验设计调整建议

对于采用适应性设计等复杂设计类型的临床试验，常需要基于已收集数据，对正在进行的试验要素进行调整和修改，如干预剂量、研究人群，或用于样本量估计的效应量及误差等。此时作为独立第三方的DSMB的参与是非常必要的。可以由DSMB根据事先在研究方案及DSMB章程中明确规定的规则、在保证试验完整性的前提下，对正在进行的试验设计提出调整的建议，这将有助于提升试验的科学性，并降低试验失败的风险。

DSMB应执行研究方案中预设的计划，而不应直接参与研究方案的修订，特别是与有效性评价相关的方案修订。当涉及根据外部数据对试验设计调整时，也应由申办者，而不是DSMB，提出试验设计调整（如调整终点指标、改变或增加预设亚组等）。

二、数据协调委员会及其职责

NIH在1998年发布了《数据和安全监测政策》，2002年由时任NIH临床中心主任约翰·加林博士组织团队编写了《临床研究原理与实践》，2008年和2012年分别出版了第2版和第3版，著作中对临床研究的数据管理做了详细论述。按照国际临床研究数据管理规范，为了避免临床研究中数据管理的不规范，降低对临床试验干预措施有效性和安全性的影响，在数据管理和统计的环节上，通常采用独立的第三方数据管理机构，即数据协调委员会（Data Coordination Committee，DCC），也称为数据管理协调委员会（Data Management Coordination Committee，DMCC）或者数据管理协调中心（Data Management Coordination Center，DMCC）。本节统一采用数据协调委员会（DCC）进行相关内容的介绍。

（一）DCC的组成及职责

DCC的人员组成包括负责人、数据核查与分析人员、数据协调员和质控管理人员（监察员）。项目负责人主要负责DCC工作的规划与安排，也可以承担其他角色的工作。数据核查员负责对电子数据库中日常数据的核查，数据的提取及统计分析。数据协调员专职负责与各分中心研究助手进行数据问题的沟通，及时将核查出的各种问题反馈给分中心研究助手，并监督与指导其及时将数据库中缺失及错误内容进行更新。质控员在研究开始纳入第1例病例时，以及每年1～2次到各分中心进行现场监察，包括研究进度和研究质量等，现场核对纸质病例报告表（CRF）与电子数据库的一致性，实地检查并解决远程沟通中未发现的问题，如仪器设备的使用，数据是否可溯源、有无方案违背，知情同意是否规范、样本的运输和保存是否规范等研究流程的细节问题。

（二）DCC在临床试验不同阶段的作用

DCC作为临床试验的中间枢纽，在临床试验的进展过程中具有举足轻重的作用，上对项目组专家，数据安全与监察委员会（DSMB）专家，下对各家分中心研究者、研究助手，均需做到直接联络与沟通。

1.临床试验实施前参与设计

在试验研究方案起草阶段，需有DCC统计人员参与研究方案设计，根据主要结局指标进行样本量的估算，确保试验方案设计及随机分组的合理性；由DCC产生随机序列，并指导药品的编盲；制订研究方案对应的统计分析计划（statistical analysis plan，SAP），以避免在数据管理过程以及随后的统计分析方法选择上发生偏倚；选择适合的电子数据收集平台及构建eCRF。

2.临床试验运行过程中进行质控

数据核查员定期核查电子数据库，包括录入进度核查、缺失值核查、逻辑以及准确性核查、时间窗核查、违背方案核查、纠正共性错误、形成核查清单。所有问题汇总形成疑问清单反馈给各分中心研究助手，由数据协调员通过定期电话会议/网络会议总结问题并督促分中心及时改正。在试验运行后期，核查员需将数据库平台中的数据全部导出，对CRF中所有需要统计分析的数据再次进行数据的清理与核查。同时，DCC需要负责提供每月1次的DCC报告，组织每季度1次的DSMB电话会议，向DSMB进行研究进度、受试者筛查情况、受试者脱落情况、方案违背/偏离情况、严重不良事件的上报和处理情况、重点结局指标的完整性以及试验的安全性进行整体报告。

DCC质控人员开展现场监察，监察员组织协调项目组成员、机构管理人员和方案设计专家至各分中心进行现场监察。一般在研究开始纳入第一例病例时，质控员每年1～2次到各分中心进行现场监察。现场随机抽取10%～20%的CRF逐页逐项进行详细检查，并与电子数据库中录入的内容一一核对，同时对研究中的关键数据进行溯源。现场观察受试者入组流程、发药流程、受试者生物样本收集及储存是否符合标准规范，有无方案违背/偏离、发现问题能现场解决的务必现场解决，不能现场解决的DCC会跟踪随访，直至问题全部解决，具体监察的详细内容见本节内容的第四部分。

3.临床试验结束后统计分析

临床试验完成后，DCC最重要的工作是按照统计分析计划进行盲态下的统计分析工作。一项大样本的临床试验需要历时几年，耗费大量的人力、财力，目的是验证最后的结果是“阴性”还是“阳性”。DCC作为独立的第三方机构来揭示研究结果，可以做到不偏不倚，实事求是，增加结果的可信度。

三、临床研究标准操作规程（SOP）的制定

ICHGCP E6（R2）对临床研究标准操作规程（standard operating procedure，SOP）的定义为“有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程”。SOP是用来控制操作程序，以确保其研究工作符合GCP法规和监管要求，并能够反映临床研究的业务需求、明确工作职责和责任标准的书面说明。SOP的范围能覆盖药物临床试验全过程，包括不同领域和岗位、各操作技术、行政管理业务等。我国最新版《药品管理法》已于2019年12月1日正式实施，提出从事药物临床研究应当遵守GCP的要求必须制定SOPs。

四、临床试验要求制定的SOP范围

为了实施《药品管理法》以及GCP的要求，临床研究机构应制定药物临床试验全流程管理的SOP，包括但不限于药物临床试验涉及的伦理审查与报告、知情同意、试验方案设计、统计分析计划与报告、数据管理计划与报告、受试者招募、入选排除标准、病例记录、不良事件记录与报告、试验药品管理、检查与临床评价、样本转移、影像与介入治疗等工作，明确试验过程与数据的锁定原则、参与临床研究各个环节的研究者培训等。研究者可以根据临床研究的流程在各个环节制定相应的SOPs，见图2-1。

五、现场监察的要点和注意事项

现场监察既是数据管理的一部分，也是临床研究质量控制的一部分。现场监察也可称为现场核查，分为现场观察和临床研究文件核查。现场观察主要包括受试者知情同意流程、入组流程、发药流程、受试者生物样本收集及储存流程等，通常用于第1例受试者的入组监察。常规监察以文件核查为主，主要包括以下5个方面：

1.研究进度以及基本情况

核查入组病例数是否达到项目规定的进度，记录脱落/失访患者的比例，如果进度缓慢或者脱落/失访患者比例较高，通过研究者访谈查找原因；核查临床试验是否在国际公认的注册平台进行注册，网站注册的内容与研究方案是否一致，是否在注册获批前入组病例；核查研究是否在国家医学研究登记备案信息系统备案。

2.伦理审查与知情同意

核对各个分中心的伦理批件日期与第1例受试者入组日期的先后关系，如项目周期超过1年，还需要核查跟踪审查批件；核对每一份知情同意书的签字和日期是否规范，注意核对知情同意时间与随机入组时间的先后关系，核对是否有先入组后知情同意的情况。

3.方案修正和违背情况

通过研究者访谈了解是否发生方案修正，若有，是否获得伦理委员会以及项目组的批准；对照入选标准和排除标准清单核查每一个病例是否满足纳入标准；核查受试者是否按照规定的分组进行干预；核查随访信息，是否按照方案规定的时间或方法对受试者进行访视、检测或结局评估；核查严重不良事件（SAE）是否及时上报；核查标本采集及处理是否按方案进行；核查需要使用盲法的步骤是否存在破盲的风险。

4.数据管理及溯源

核查电子数据库的数据与纸质版CRF是否完全一致；核查每个随访时点的数据缺失情况；对临床研究的关键数据进行逐一溯源，比如核查原始化验单、影像学报告、量表的填写是否完整等。

5.实验室和生物样本库管理

凡进行实验室检查和生物样本管理的研究需要核查每一份样本是否具有完整的实验记录；是否按照方案规定存储样本；样本的采集、转运、处理情况是否有记录。

（韩梅）