第一章 抗感染药物专业临床药师药学监护案例

第一节 药学监护完整案例系统解析

案例1 一例社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺部感染患者的药学监护

一、案例背景知识简介

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）通常与高死亡率、长住院时间相关。根据感染途径，通常分为社区获得性（community acquired，CA）MRSA和医院获得性（hospital acquired，HA）MRSA。CA-MRSA是指在没有医疗机构暴露的情况下发生的MRSA感染，最常在年轻且无其他健康问题的个体中引起皮肤和软组织感染。HA-MRSA常与医疗机构暴露相关，可引起肺炎、血流感染等重度侵袭性疾病。但是目前CAMRSA与HA-MRSA的分类界限已变得不再清晰，患者可能在一个场所发生MRSA定植，然后在另一个场所出现感染表现。CA-MRSA比HA-MRSA对更多的抗生素敏感，但其毒力似乎也更强。CA-MRSA也可导致严重的侵袭性疾病，例如坏死性肺炎、骨髓炎、尿路感染、感染性心内膜炎和脓毒症。

临床药师面对重症肺炎尤其是坏死性或空洞性肺炎及存在脓胸的社区患者，在经验性治疗无效时，需要考虑MRSA感染的可能性，尤其不能忽略无危险因素的社区患者。进行抗感染治疗前，临床药师须对临床抗菌药物应用的合理性进行评价并给出建议，结合临床症状与相关检查和检验结果及时调整治疗方案，并给予个体化的药学监护。

二、病例基本情况

患者，男性，67岁。身高170cm，体重68kg，身体质量指数（body mass index，BMI）23.5kg/m2。入院时间为2019年4月3日，转科时间为2019年5月3日。

现病史：

2019年3月31日患者无明显诱因出现畏寒、寒战、发热，体温最高39.6℃，咳嗽，咳黄痰，痰液黏稠，不易咳出，右侧胸痛，吸气和咳嗽时加重，夜间为著。自服“氨酚伪麻美芬片Ⅱ/氨麻苯美片”，汗出热退，12小时后再次发热。2019年4月2日就诊于当地医院，血常规示白细胞（white blood cell，WBC）9.94 × 109/L，中性粒细胞百分率（percentage of neutrophil，N%）84.6%，C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）726mg/L，甲型流感病毒抗原、乙型流感病毒抗原均为阴性，支原体抗体阴性。胸片示右肺中上可见大片及团片状密度增高影。给予注射用氨曲南静脉滴注，地塞米松10mg静脉壶入，汗出热退，12小时后再次发热，体温最高达38.9℃，且右侧胸痛加重。为进一步诊治，门诊以“重症肺炎”收入呼吸内科。

入院查体：

体温38.0℃，脉搏93次/min，呼吸20次/min，血压61/49mmHg。双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，右肺及左肺下叶可闻及明显的湿啰音。

辅助检查：

血常规（2019年4月3日）示WBC 2.93 × 109/L；N% 81.9%；血生化（2019年4月3日）示血清总胆红素（serum total bilirubin，STB）19.34μmol/L，结合胆红素（conjugated bilirubin，CB）8.72μmol/L，清蛋白（albumin，ALB）28.0g/L，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）10.97mmol/L，肌酐（creatinine，Cr）191.0μmol/L；余正常。动脉血气分析（未吸氧）示酸碱度（pH value，pH）7.40，动脉血氧分压（PaO₂）72mmHg，动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）32mmHg，乳酸（lactic acid，LAC）4.2mmol/L，碳酸氢盐浓度（［HCO₃-］）27.2mmol/L。尿常规（2019年4月3日）示尿比重 1.013，尿 pH 6.00，尿蛋白 0.25g/L，尿红细胞 25.0/μl，尿白细胞 18.7/μl。β-D-葡聚糖试验（β-D-glucan test，G试验）、半乳甘露聚糖抗原试验（galactomannan antigen test，GM试验）阴性，结核抗体阴性。便常规、肿瘤标志物未见异常。

胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）示右肺大片斑片状密实影，空洞形成，考虑感染性病变；左肺下叶少许感染，右侧少量胸腔积液。心电图、心脏超声未见异常。

既往史：

肾病综合征病史2年，未规律诊治。

个人史：

职业为环卫工人。

家族史：

父母、兄弟姐妹均体健，无家族遗传病史。

不良嗜好：

吸烟史10余年，每日3～5支；否认饮酒史及药物依赖。

药物、食物过敏史：

否认药物、食物过敏史。

药品不良反应及处置史：

否认。

入院诊断：

①重症肺炎、双侧胸腔积液；②肾病综合征。

三、主要治疗药物

主要治疗药物见表1-1。

四、治疗原则与治疗方案分析

根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（2016年版），患者社区发病，胸部影像学检查提示有新出现的团状密度增高影，有咳嗽、发热等症状，可判定为社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）。患者符合重症肺炎的3项次要标准：尿素氮10.97mmol/L；收缩压61mmHg，需要积极的容量复苏；入院后CT结果提示右肺大片斑片状密实影，空洞形成，左肺下叶少许感染，右侧少量胸腔积液，与前1日的CT描述比较，提示病情进展迅速。

重症CAP最常见的致病微生物包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、肠杆菌科细菌、厌氧菌、呼吸道病毒、支原体、衣原体。入院前检查甲型流感病毒抗原、乙型流感病毒抗原阴性，支原体抗体阴性。经验性治疗给予盐酸莫西沙星联合亚胺培南西司他丁钠。莫西沙星符合指南推荐，可以覆盖军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌、肺炎链球菌、敏感的肠杆菌科细菌及金黄色葡萄球菌。亚胺培南西司他丁钠主要用于耐药革兰氏阴性菌引起的重症感染，患者感染耐药肺炎克雷伯菌的风险较低，该品种的使用级别过高，根据《碳青霉烯类抗菌临床应用药物专家共识》，建议给予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g q.8h.经验性治疗。

五、药物治疗监护计划

（一）抗感染治疗的有效性评价

重症肺部感染病情危重、进展迅速，如未得到及时有效的治疗，常危及生命，故应48～72小时内监测患者的体温、血常规、G试验和GM试验及肺部CT等相关指标的变化，评价抗感染治疗的有效性，及时调整抗感染治疗方案。

（二）抗感染治疗的安全性评价

患者有肾病综合征合并肾功能不全。肾损伤可能与肾血流量减少及重症感染有关，经补液及抗感染治疗，肾功能也可能逐渐恢复，应重点关注肾功能指标的变化，及时处置，确保抗感染等综合治疗方案的有效性。莫西沙星在患者肾功能受损时无须调整剂量；亚胺培南西司他丁钠在治疗重症感染时首剂应给予足剂量，维持剂量需要根据患者的肾功能调整给药剂量或延长给药间隔。

六、药物治疗过程

2019年4月6日

患者反复发热，临时给予洛索洛芬钠30mg口服，汗出热退，12小时后体温再次升高，最高38.6℃。仍有咳嗽、咳痰，痰为暗褐色，口周出现疱疹，听诊右肺可闻及湿啰音，双下肢水肿。血压105/76mmHg。血常规：WBC 10.12 × 109/L，N% 88.1%，血红蛋白（hemoglobin，Hb）114.0g/L，CRP 103mg/L；血生化：谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）63U/L，谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）68U/L，ALB 24.5g/L，BUN 7.13mmol/L，Cr 111.0μmol/L，钾3.84mmol/L。红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）91mm/h。降钙素原（procalcitonin，PCT）15.99μg/L。嗜肺军团菌1型尿抗原（ICT法）检测结果阴性。

行电子支气管镜检查：

鼻腔通畅，气管黏膜光滑、隆突锐利，左、右支气管及各级支气管开口通畅，黏膜光滑、充血。于右肺下叶外基段无菌毛刷刷检，刷检物送培养。

治疗方案调整与药学监护点：

继续目前的治疗。患者的血常规及CRP等指标较前好转，但体温仍无明显改善，嗜肺军团菌1型尿抗原（ICT法）检测结果阴性，提示军团菌可能不是致病菌。再次问询患者的接触史，不排除其他可能的病原菌。建议送检血培养。

2019年4月8日

患者反复发热，体温最高39℃，每日需服用2次洛索洛芬钠；咳嗽，咳铁锈色痰，口周出现疱疹，右肺可闻及湿啰音，右下肺似闻及爆裂音，双下肢水肿，未吸氧状态经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO₂）91%～93%，低流量吸氧30分钟后SpO₂波动在95%左右。

血生化：

GPT 56U/L，GOT 54U/L，ALB 24.3g/L，BUN 6.78mmol/L，Cr 115.0μmol/L，钾3.14mmol/L。CRP 168.0mg/L。ESR 91mm/h。肺炎支原体抗体、衣原体抗体、腺病毒、呼吸道合胞病毒抗体、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒抗原检测阴性。胸部CT结果与2019年4月3日比较，右肺密实影增多。

支气管镜刷检物培养结果：

金黄色葡萄球菌，β-内酰胺酶检测阳性（positive，Pos +），头孢西丁筛选结果为阳性Pos +，克林霉素诱导试验Pos +，克林霉素≤0.5敏感（susceptible，S）、环丙沙星≥16耐药（resistant，R）、红霉素≥8R、呋喃妥因≤16S、庆大霉素≤0.5S、左氧氟沙星≥16R、利奈唑胺≤1S、莫西沙星≥16R、苯唑西林≥4R、青霉素≥0.25R、利福平≤0.5S、复方磺胺甲唑≤10S、替加环素≤0.25S、万古霉素≤0.5S、米诺环素≤0.25S。

治疗方案调整：

停用盐酸莫西沙星，加用盐酸万古霉素500mg，静脉滴注，q.8h.。气管刷检物做培养，结果为金黄色葡萄球菌，头孢西丁筛选Pos +，提示可能的致病菌为MRSA。再次询问患者的接触史，虽未找到明确的原因，但是因为患者职业的特殊性，肾病综合征的病史、吸烟史，以及前期抗感染治疗无效，判断MRSA感染的可能性大。万古霉素和利奈唑胺均为MRSA重症肺炎的一线治疗药物。患者的万古霉素的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）＜ 0.5mg/L，选择万古霉素治疗合理。

药学监护点：

患者的肌酐清除率为52.8ml/min，建议万古霉素的负荷剂量按照25～30mg/kg计算，可以给予2g；维持剂量按照15～20mg/kg计算，建议1g q.12h.。建议进行万古霉素的血药浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM），对肾功能不全患者，首次给药72小时后开展万古霉素的TDM，谷浓度的目标值应为15～20mg/L。患者有肾病综合征病史，使用万古霉素须关注其肾毒性，应用期间密切监测患者的尿素氮、肌酐、尿常规、血压、每日尿量。

2019年4月12日

患者仍间断发热，体温最高38.9℃，食欲减退，腹胀。仍咳嗽、咳黄痰，口周疱疹，听诊右肺可闻及湿啰音，心率72次/min，血压101/74mmHg，双足、左手肿胀。

血常规：

WBC 10.11 × 109/L，N% 84.6%，红细胞（red blood cell，RBC）3.3 × 1012/L，Hb 110.0g/L，血小板（platelet，PLT）229 × 109/L，CRP 112mg/L。血生化：GPT 49U/L，ALB 21.3g/L，BUN 7.75mmol/L，Cr 130.4μmol/L，钾 4.13mmol/L。胸部超声：双侧胸腔少量积液。万古霉素的血药浓度：8.93mg/L。血培养结果：阴性。

治疗方案调整：

患者病情未缓解，血药浓度结果提示万古霉素未达到治疗目标。停用亚胺培南西司他丁钠及万古霉素，改用利奈唑胺葡萄糖注射液600mg i.v.gtt. q.12h.。

药学监护点：

利奈唑胺可引起骨髓抑制，特别是长疗程使用时，使用中至少每周监测患者的血常规，特别要关注血小板的变化，一旦出现血小板减少需立即调整给药方案。

2019年4月15日

患者的体温最高37.8℃，仍有咳嗽、咳黄痰，血压120/66mmHg，心率84次/min，听诊双肺可闻及湿啰音。患者腹膨隆，无压痛，食欲减退，反酸，双足、双手肿胀。血常规：WBC 7.26 × 109/L，N% 79.7%，RBC 2.6 × 1012/L，Hb 87.0g/L，PLT 280 × 109/L，CRP 88mg/L。PCT 0.38μg/L。ESR 29mm/h。血生化：ALB 21.0g/L，BUN 8.42mmol/L，Cr 90.9μmol/L，钾4.54mmol/L。肝功能未见异常。

药学监护点：

患者的体温较前下降，WBC、CRP、PCT等检验值恢复正常，提示抗感染治疗有效。万古霉素停药后血Cr下降，提示患者的肾功能有所好转。继续关注利奈唑胺治疗期间患者的三系变化。

2019年4月26日

患者的体温正常，最高36.8℃。患者头晕、周身乏力，双手、双下肢低垂部位肿胀。血常规：WBC 3.42 × 109/L，N% 60%，RBC 1.9 × 1012/L，Hb 61.0g/L，PLT 60 × 109/L，CRP 26.5mg/L。血生化：BUN 4.09mmol/L，Cr 86.6μmol/L，钾4.06mmol/L。24小时尿蛋白定量：6 585mg/24h。胸部CT平扫：右肺斑片状密实影，空洞形成；左肺下叶感染；较入院时左肺下叶斑片影减少，右肺斑片状实影减少。

治疗方案调整：

今日输注B型悬浮红细胞2U、B型新鲜冰冻血浆200ml，输血前予以地塞米松3mg静脉入壶，输血过程顺利。将利奈唑胺换为盐酸米诺环素片。患者病情好转、体温下降，感染指标恢复正常，达到临床稳定，根据CAP指南对于可以接受口服剂型的患者可给予序贯治疗。考虑患者的基础疾病，序贯治疗优先选择米诺环素单药或联合利福平治疗。米诺环素的推荐剂量为首剂0.2g，维持 0.1g p.o. b.i.d.。

药学监护点：

骨髓抑制是利奈唑胺已知的不良反应，尤其是疗程＞ 2周者。患者接受利奈唑胺治疗2周出现三系减少，具有时间关联性，停用利奈唑胺，同时补充成分血，继续关注血常规变化。

2019年5月3日

患者的体力较前好转、食欲较前增加，体温36.8℃，右肺可闻及湿啰音。血常规：WBC 4.58 × 109/L，N% 48.2%，RBC 2.7 × 1012/L，Hb 84.0g/L，PLT 264 × 109/L。患者抗感染治疗已30日，呼吸道症状减轻，肺部感染较前好转。查24小时尿蛋白定量：9 696mg/24h。患者目前蛋白尿、持续水肿、低蛋白血症，经肾内科会诊，建议转入肾内科专科治疗。

用药教育：

本例患者CT提示有空洞形成，参考肺脓肿的治疗疗程通常需要6～10周或更长时间，以影像学检查病灶消失或残留稳定的小病灶为停药依据。患者利奈唑胺治疗2周，米诺环素序贯治疗1周，目前治疗有效，按照肺脓肿的疗程预计还需要治疗3～7周或更长时间。本例患者转科治疗，但需继续抗感染治疗，临床药师嘱患者不可擅自停药。

七、药物治疗总结

患者社区发病，间断发热3日入院。入院时病情较重且进展迅速，肺部CT表现为右肺大片斑片状密实影、空洞形成。结合患者的病史和个人史，在未明确病原体前给予经验性广谱抗生素治疗，覆盖可能的病原体。初始经验性治疗5日，患者持续发热，病情未缓解，经积极的病原体追踪，排除军团菌等感染，重点关注MRSA感染，给予一线治疗药物万古霉素治疗，临床缓解不明显，血药浓度提示万古霉素的治疗剂量不足。由于患者肾脏综合征的基础疾病，不适宜增加万古霉素的剂量，因此改用利奈唑胺。利奈唑胺治疗期间患者病情好转，体温恢复正常，各项感染指标下降，提示抗感染治疗有效。用药2周后患者出现骨髓抑制，考虑患者的一般状况良好，停用利奈唑胺，给予米诺环素序贯治疗，病情未出现反复。患者住院后期出现蛋白尿、持续水肿、低蛋白血症，2019年5月3日转入肾内科治疗。总结该患者住院期间的抗感染药物治疗要点包括以下3个方面。

（一）重症CAP需要考虑的病原体

重症CAP最常见的致病微生物包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、肠杆菌科细菌、厌氧菌、呼吸道病毒、支原体、衣原体。

该患者的发病时间不是流行性感冒高发季节，入院检查甲型流感病毒、乙型流感病毒抗原均为阴性，支原体抗体阴性。患者意识清楚，无昏迷、醉酒及插胃管等危险因素，误吸的风险不高，厌氧菌感染的可能性小。患者为环卫工人，有接触污染水源或土壤的危险因素，经验性治疗考虑覆盖军团菌。同时，不能排除患者的皮肤或鼻孔有金黄色葡萄球菌定植的危险因素，经验性治疗应考虑覆盖金黄色葡萄球菌。由于近年来高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP）引起的社区获得性脓肿性疾病越来越多见，可引起全身各个部位的脓肿，并导致重症感染。该菌可感染健康人群，因此健康人群也应高度警惕hvKP感染的可能性。因患者近2年内无住院史，致病菌以敏感菌为主。当病情进展或未缓解时，需要考虑未覆盖的病原体及耐药菌的可能性。

（二）CA-MRSA的危险因素

CA-MRSA肺炎病情严重，病死率高达41.1%，易感人群包括与MRSA患者或携带者密切接触者、流感病毒感染者、监狱服刑人员、体育运动员、近期服兵役人员、男性有同性性行为者、经静脉吸毒的人员、蒸汽浴使用者及在感染前使用过抗菌药物的人群。社区居民也可能通过接触感染个体使用过的污染病媒而获得CA-MRSA。本例患者无MRSA接触的证据，但是其职业的特殊性及肾病综合征的基础疾病可能是感染MRSA的危险因素。

（三）CA-MRSA感染的临床特点与抗感染治疗药物的选择

CA-MRSA肺炎病情进展迅速，其临床症状包括类流感症状，发热、咳嗽、胸痛、胃肠道症状、皮疹，严重者可出现咳血、意识模糊、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭、休克等重症肺炎的表现；也可并发酸中毒、弥散性血管内凝血、深静脉血栓、气胸或脓胸、肺气囊、肺脓肿及急性坏死性肺炎。CA-MRSA的影像学特征为双侧广泛的肺实变及多发空洞，流感后或既往健康的年轻患者出现空洞、坏死性肺炎，伴胸腔积液快速增加、大咳血、中性粒细胞减少、红斑性皮疹时需疑诊CA-MRSA肺炎。糖肽类和利奈唑胺是CA-MRSA肺炎的首选治疗药物。

万古霉素的组织渗透能力差异大，与利奈唑胺相比，其表观分布容积较小、肺部组织分布低（血药浓度的5%～50%）。对于合并低蛋白血症的重症感染患者，给药时应给予负荷剂量，并监测血药浓度以确保达到15～20mg/L的目标谷浓度。本例患者受限于肾病综合征病史、血肌酐高，万古霉素未给予负荷剂量且维持剂量偏低，血药浓度未达到治疗目标值，使治疗效果不佳。关于万古霉素的一个问题是近年来出现MRSA的MIC增加，这可能减弱万古霉素治疗肺部感染的效果。如果MRSA分离株的万古霉素MIC增加（＞ 2mg/L），建议优先选择利奈唑胺。

与万古霉素相比，利奈唑胺在肺组织中的分布浓度更高，利奈唑胺的肺泡上皮衬液浓度/血药浓度≥100%。利奈唑胺50%～70%在肝脏代谢，肾功能受损时无须调整剂量，肝功能异常的发生率为1.6%。利奈唑胺有口服剂型，可序贯治疗。该患者选择利奈唑胺治疗更为适宜。

利奈唑胺的使用主要受限于安全性问题，其药品不良反应包括血小板减少、贫血、乳酸酸中毒、周围神经病变、5-羟色胺中毒和眼毒性。此外，利奈唑胺能够可逆性地抑制单胺氧化酶，与5-羟色胺能药物（尤其是5-羟色胺选择性重摄取抑制剂）联用可能诱发5-羟色胺综合征。治疗时间较长及存在终末期肾病时，血小板减少的发生率更高，通常在停药后消退。长期使用利奈唑胺时，周围神经病变和乳酸酸中毒的发生率更高，而且停药后可能不会消退。

患者使用利奈唑胺2周出现血小板等三系减少，根据药敏试验结果，可选择序贯治疗的药物有米诺环素、利福平、复方磺胺甲唑。米诺环素的脂溶性高，易渗透入组织和体液，肺部组织浓度高，主要经粪便排泄。利福平单药易产生耐药性，不宜单独使用。复方磺胺甲唑高剂量可引起结晶尿，对肾脏有损伤。考虑患者的基础疾病，给予米诺环素单药序贯治疗（首剂加倍）。米诺环素治疗1周后患者转科，继续该抗感染治疗方案3～7周或更长时间。

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（姜　楠）