第二节 药学监护精华案例解析

案例2 一例艰难梭菌相关性腹泻患者的药学监护

一、案例背景知识简介

艰难梭菌（Clostridium difficile，CD）是一种能形成芽孢、产毒素的革兰氏阳性厌氧菌，通过粪-口途径传播，可在人体正常肠道菌群遭到破坏（通常与抗生素治疗及肠道手术有关）后定植于肠道。艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）是最常见的医疗相关感染之一，尤其是老年住院患者出现并发症和死亡的重要原因。CD可导致抗生素相关性结肠炎，严重感染可导致假膜性结肠炎、中毒性巨结肠、肠坏死，甚至危及生命。

本文通过对一例肠梗阻导管置管术后合并艰难梭菌相关性腹泻患者使用万古霉素抗感染治疗的药学监护，深入分析艰难梭菌感染的危险因素、药物治疗方案及药学监护切入点，以期为临床治疗提供参考。

二、病例基本情况

患者，男性，71岁。主诉“间断发热半月余，伴稀便”。2019年10月10日患者因“左侧腹股沟疝、肠梗阻”就诊于当地医院，体温最高38℃，给予肠梗阻导管置管术，治疗期间给予抗感染（亚胺培南西司他丁）、抗凝、抑酸及肠外营养等治疗。血培养、便培养未见异常，经治疗患者的肠梗阻症状好转，10月19日结肠镜检查示结肠炎。为进一步诊治，2019年10月25日来院就诊。

既往史：

陈旧性心肌梗死30余年，病情稳定，无口服药；否认糖尿病、高血压病史；否认肝炎、结核等传染病病史。20余年前因“阑尾炎”行阑尾切除术，半年后发生切口疝，行切口疝修补术，因术后“肠粘连”先后4次住院。否认外伤、输血史，否认药物及食物过敏史。

入院查体：

体温37.4℃，脉搏86次/min，呼吸21次/min，血压147/66mmHg，身高170cm，体重55kg（体重下降5kg）。神志清醒，查体合作。双肺呼吸正常，两肺可闻及非响亮湿啰音。心音有力、律齐，心率86次/min，各瓣膜听诊未闻及病理性杂音。舟状腹，无压痛及反跳痛。其余查体未见明显异常。

辅助检查：

血常规示 WBC 7.50 × 109/L，RBC 3.02 × 109/L，N% 86%，Hb 100g/L。CRP 18.4mg/L。PCT 0.09μg/L。血生化示 GPT26.4U/L，GOT 15.6U/L，ALB 32.3g/L，BUN 4.96mmol/L，Cr 59µmol/L，钾3.313mmol/L，钙 1.99mmol/L，磷0.81mmol/L。普通细菌培养（便）未检出沙门菌及志贺菌。结核抗体阴性。磁共振胰胆管成像未见异常。

入院诊断：

①感染性发热；②结肠炎；③陈旧性心肌梗死；④阑尾炎术后；⑤切口疝术后；⑥左侧腹股沟疝术后。

三、主要治疗经过及典型事件

患者入院后，精神差，饮食、睡眠差，自觉燥热，稀水样便，间断腹泻、发热，体温波动于37.2～37.8℃，伴咳嗽、咳白痰，无胸闷憋气，无尿频、尿急、尿痛等伴随症状。完善各项检查，10月30日艰难梭菌A/B毒素鉴定回报阳性。11月1日给予盐酸万古霉素125mg p.o.，每6小时1次（q.6h.）；双歧杆菌乳杆菌三联活菌片1g p.o.，每日3次（t.i.d.）。11月3日患者的体温37.3℃，腹泻3次，稀糊状。11月5日患者的体温37.2℃，腹泻明显好转，糊状大便1次。11月15日停药，患者出院。

四、讨论

（一）艰难梭菌感染的危险因素

艰难梭菌感染的危险因素包括长期暴露于广谱抗菌药物，尤其是克林霉素、氟喹诺酮类和第三代头孢菌素，具有严重的基础疾病，老年人，使用免疫抑制剂或免疫功能低下、糖尿病、肾衰竭、胃肠手术、管饲、肠道准备、营养不良、炎性肠病（尤其是溃疡性结肠炎），以及长期使用质子泵抑制剂和抗组胺药（如H₂受体拮抗剂）等。具有危险因素的患者容易发生CD，其中以手术合并使用广谱抗菌药物的患者发生CDI的风险最高。本例患者高龄、有肠道受损病史，本次入院前半个月行肠道手术合并使用广谱抗菌药物，患者具有多个发生CDI的危险因素。

（二）艰难梭菌感染的致病机制和诊断

艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，主要在人与人之间通过粪-口途径传播并定植于肠道。正常肠道菌群可有效抑制定植艰难梭菌的繁殖。抗生素、免疫抑制剂、化疗等因素破坏肠道菌群平衡，正常菌群对机会致病菌的抑制减弱，艰难梭菌大量生长繁殖，分泌A毒素和B毒素2种强力外毒素，在某些细胞因子的作用下与毒素受体结合，致细胞死亡、肠壁坏死，出现水样腹泻等。当患者出现中至重度腹泻或肠梗阻，并满足以下任一条件即可诊断为CDI：①粪便检测CD毒素或产毒素CD结果阳性；②内镜下或组织病理检查显示假膜性结肠炎。

本例患者结肠镜检查示结肠炎，艰难梭菌A/B毒素鉴定阳性，可诊断为CDI。患者发病与肠道损伤后胃肠黏膜供血不足、黏膜萎缩、蠕动功能减弱及肠道微环境改变等危险因素相关；与使用广谱抗生素扰乱正常的肠道微生态环境，使肠道菌群比例失调，机会致病菌过度增殖导致发热、腹痛及腹泻相关。

（三）艰难梭菌感染的药物治疗和监护

CDI治疗的首要原则是尽可能停用正在使用的抗菌药物，其次是口服有效的治疗药物。CDI的复发率为10%～20%，治疗方案取决于疾病的严重程度。2020年美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）的指南表示，甲硝唑已不再推荐用于非重症CDI的一线治疗。白细胞＜ 15 × 109/L、肌酐值正常的患者首选万古霉素125mg p.o. q.i.d.× 10日（备选方案为甲硝唑片500mg p.o. t.i.d.× 10日）。本例患者首选万古霉素口服治疗，国内无万古霉素口服制剂，药师建议将注射用盐酸万古霉素500mg溶入生理盐水或葡萄糖溶液中，分为4份，患者每6小时（5:00、11:00、17:00和23:00）口服1份。

CDI的治疗中益生菌可作为免疫功能正常的首次CDI发作患者的抗生素辅助治疗，引入正常菌群，调整肠道菌群失调，抑制肠杆菌科细菌显著过度生长，减少肠源性毒素的产生，改善肠道的屏障功能。患者接受口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片每日3次治疗，药师对服药时间进行优化，建议万古霉素给药2小时后再口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（7:00、13:00和19:00），以防止抗菌药物提前杀灭活菌制剂。

CDI的治疗应尽可能避免使用止泻药，因为细菌分泌的毒素是主要致病因子，服用止泻药会使毒素滞留于肠内，不利于肠道功能恢复。临床药师将此建议提供临床医生，医生表示接受。

本例患者共治疗14日。根据CDI的治疗原则，应尽可能缩短疗程，若调整药物后CDI有所缓解，应给予CDI标准疗程10～14日；若诱发CDI的抗菌药物无法替代或停药，则抗CDI药需要延长到抗菌药物疗程结束1周。

五、小结

艰难梭菌感染的治疗应结合患者的年龄、住院时间、疾病严重程度、既往CDI病史等制订治疗方案。万古霉素是治疗严重或复杂CDI的首选药，甲硝唑已不再推荐作为一线治疗药物；非达米星是治疗复发性或复发风险高的CDI的药物，也可辅助其他治疗。优化抗菌药物的合理使用、保持环境卫生及维持肠道内的微生物稳态是降低艰难梭菌感染发病率的主要措施。

参考文献

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（姜　楠）

案例3 一例耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌血流感染的尿毒症患者的抗感染治疗

一、案例背景知识简介

2012年美国疾病预防控制中心耐碳青霉烯类肠杆菌控制指南中将耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）定义为药敏试验至少对厄他培南、美罗培南或亚胺培南其中之一耐药，且对头孢曲松、头孢噻肟及头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）。目前临床上对于CRKP感染主要采用联合用药的方案，如果感染菌株对氨基糖苷类抗生素敏感并且感染灶部位的药物能够达到有效浓度，那么推荐在药物方案中加入氨基糖苷类抗生素。长期规律血液透析（hemodialysis，HD）治疗的尿毒症患者发生CRKP血流感染（bloodstream infection，BSI）时，因HD对药物清除的复杂性，更增加了治疗难度。临床药师需要根据HD患者代谢和排出的实际情况，结合药动学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）理论对药物选择、剂量计算及给药时间进行优化。本文以一例HD尿毒症患者为例，探讨阿米卡星在透析患者合并CRKP血流感染治疗时的药学监护切入点。

二、病例基本情况

患者，男性，64岁。主诉“间断发热2日”，于2019年10月21日入院。2019年1月至9月患者因“多囊肝伴感染”先后多次入院治疗，血培养多次报告超广谱β-内酰胺酶（ESBL）阳性的肺炎克雷伯菌，曾先后多次接受哌拉西林他唑巴坦、替加环素、米诺环素、美罗培南、法罗培南等治疗。入院前2日，患者再次无明显诱因出现发热，体温最高37.5℃，伴畏寒、寒战、腰痛及呃逆，无明显咳嗽、咳痰，服用“法罗培南”无明显改善，为进一步诊治再次入院。

既往史：

高血压病史20余年，多囊肾、多囊肝病史30余年，癫痫病史1年余，尿毒症病史4年，无尿状态，规律血液透析4年（每周一、三、五，2次血液透析+ 1次血液透析滤过），右侧颈静脉留置导管。否认药物、食物过敏史。

入院查体：

体温38.6℃，脉搏112次/min，呼吸22次/min，血压117/97mmHg，身高176cm，体重65kg。患者呈慢病面容，被动体位，查体欠合作，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，腹部膨隆，无压痛及反跳痛，移动性浊音阳性，肝、肾区无叩击痛。其余查体未见明显异常。

辅助检查：

血常规示WBC 10.74 × 109/L，N% 85.8%。血生化示Hb 109g/L，BUN 30.8mmol/L，Cr 912µmol/L。CRP 254mg/L。PCT 17.35μg/L。ESR 95mm/h。腹部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示肝右叶多发片状弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）异常信号影，多囊肝，双侧多囊肾。胸部CT未见异常。

入院诊断：

①肝囊肿合并感染；②尿毒症，血液透析状态；③慢性左心功能不全（NYHA Ⅲ级）、心律失常、阵发性心房颤动。

三、主要治疗经过及典型事件

入院经验性给予美罗培南0.5g q.d.。治疗期间，患者仍间断发热，体温在37～38℃波动。10月26日化验结果显示WBC 5.35 × 109/L，N% 71.2%，BUN 18.41mmol/L，Cr 631μmol/L，CRP 179mg/L，PCT 16.97μg/L，ESR 96mm/h。10月26日细菌血培养为产丝氨酸碳青霉烯酶的CRKP（药敏试验结果见表1-2），导管内血培养阴性。临床药师对导管相关性感染进行评估：患者导管处的皮肤干燥，无渗液，导管内血培养阴性，结合以往患者多次入院治疗的病史，考虑CRKP血流感染的来源与多囊肝伴感染相关的可能性更大，暂不考虑导管相关血流感染，可暂时保留导管，若治疗效果不佳，再考虑是否去除或更换导管。药敏试验结果显示病原菌对氨基糖苷类药物敏感，患者本人及家族成员无氨基糖苷类药物过敏史与不良反应史，临床药师建议选择美罗培南联合敏感药物阿米卡星抗感染治疗。美罗培南的剂量增加至0.5g q.12h.，延长滴注时间至2小时。阿米卡星首次剂量给予0.8g，维持剂量为0.2g q.d.，透析日于透析后给药，滴注时间不少于30分钟。

10月27日患者的体温恢复正常，病情缓解。查体：体温35.9℃，心率60次/min，呼吸频率16次/min，血压148/93mmHg。10月29日WBC 5.7 × 109/L，N% 59%，CRP 30.25mg/L，PCT 3.92μg/L，ESR 67mm/h。10月30日患者的血培养结果为阴性，病情平稳，未诉不适。11月4日患者的体温、感染指标均正常，在院期间患者未出现头晕、耳鸣等不良反应。11月8日患者遵医嘱出院。2周后电话随访，患者未再出现发热。

四、讨论

（一）美罗培南联合氨基糖苷类药物在CRKP-BSI中的治疗地位

CRKP是一类具有较厚的荚膜且大多数存在菌毛的革兰氏阴性菌，较厚的荚膜与高耐药性相关。近5年来，CRKP的抗菌治疗一般局限于头孢他啶阿维巴坦、美罗培南维博巴坦、多黏菌素、替加环素、磷霉素、碳青霉烯类及氨基糖苷类等。氨基糖苷类药物因存在神经毒性和肾毒性而很少用于一线治疗，因此对许多耐药菌仍有一定的敏感性，常常作为联合用药用于广泛耐药革兰氏阴性菌感染的治疗。多项研究表明，氨基糖苷类与β-内酰胺类药物联合治疗革兰氏阴性菌感染的休克患者时，比氨基糖苷类药物单药治疗的早期死亡率低，尤其是联合碳青霉烯类。Qureshi等在一项CRKP患者的队列研究中发现，美罗培南联合治疗可改善28日病死率。尽管本例患者美罗培南的MIC≥16mg/L，但是考虑到针对CRKP血流感染的治疗，以碳青霉烯类药物为基础的联合方案与任何一种单药治疗方案相比均可显著降低患者病死率。根据药敏试验结果，该患者感染的产丝氨酸碳青霉烯酶的CRKP仅对多黏菌素、妥布霉素、阿米卡星、复方磺胺甲唑敏感。由于多黏菌素的价格较昂贵，患者无力承担，因此药师建议美罗培南联合药敏敏感且价格低廉的阿米卡星抗感染治疗作为治疗方案。阿米卡星可破坏KP细胞膜的完整性，通过抑制致病菌蛋白质的合成发挥抑菌作用，对KP的敏感率为85.7%。

美罗培南为时间依赖性抗菌药物，其PK/PD指标为%T ＞ MIC，即药物浓度高于MIC（最小抑菌浓度）的时间（T ＞ MIC）占给药间隔时间的比例，当%T ＞ MIC超过40%时，才能达到良好的细菌清除率。对于多重耐药菌或重症感染，通过延长滴注时间、增加给药次数可提高%T ＞ MIC。Valerio DelBono等发现通过延长输注时间与增加给药次数联合，可使68%（13/19）的MIC≥16mg/L的CRKPBSI患者达到%T ＞ MIC超过40%。因此，药师建议增加给药频次、延长滴注时间作为优化美罗培南药效的主要方法。

（二）规律血液透析患者的阿米卡星剂量调整

1.氨基糖苷类药物的PK/PD特点及给药方式

氨基糖苷类药物是浓度依赖性静止期杀菌剂，有3个PK/PD特点：①预测疗效的PK/PD指标主要为血药峰浓度/最低抑菌浓度（C_max/MIC），比值为8～10预示着最大效果或0～24小时血药浓度–时间曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC_0～24/MIC）≥100；②抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）较长，阿米卡星对KP的PAE ＞ 12小时；③有耐药适应性，即药物暴露后细菌杀灭率降低，可能是细菌对药物的摄取下调导致的。氨基糖苷类药物最理想的体内过程是获得高的C_max和一段时间的无药期，以减少适应耐药性。这是氨基糖苷类药物提高给药剂量、延长给药间隔的理论基础。对于肾脏功能正常的人群，氨基糖苷类药物推荐的给药方式多为每日剂量1次给予，在获得抗菌作用所需的较高C_max及AUC_0～24的同时，又可减少耐药适应性及耳、肾毒性。

2.氨基糖苷类药物在HD患者中的给药时机选择

氨基糖苷类药物是中等分子量（465～600）的药物，血浆蛋白结合率低，分布体积较小。HD可以有效清除氨基糖苷类药物。HD患者传统的给药方式是首剂给予肾功能正常患者的推荐剂量，每次HD后补充正常剂量的一半。有新的观点提倡，每次HD之前给予正常剂量，或在HD过程中给药，获得体内较高的C_max，随后由透析过程将体内的药物浓度降低。Gregory等发现HD前给予较高剂量（2倍）与HD后给予较低剂量（1倍）可产生相似的AUC，但C_max（HD前）＞ C_max（HD后）。HD之前使用高剂量的策略可有效提高C_max，似乎更符合氨基糖苷类药物的PK/PD特点。但是这种给药方式也有局限性：①HD之前使用高剂量的策略使体内产生较高的血药浓度，必须依赖准确的HD疗程将药物浓度降低，否则持续的高浓度可能导致药物蓄积而加重神经和肌肉毒性反应。对于重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者、重症患者、可能多发意外情况而中断HD的患者及不能进行血药浓度监测的医疗机构有一定的风险和不确定性。②目前阿米卡星在HD之前给药的方案尚无明确的临床试验证据。③HD患者无法完全排出体内的氨基糖苷类药物，不存在无药期，不能减少细菌获得性耐药的产生，因此2种给药时机对细菌获得性耐药的影响均无明确的意义。临床药师结合本例患者的癫痫病史，且所入医院尚未开展阿米卡星血药浓度监测的实际情况，HD之前使用的方式并不适用于本患者，因此仍建议选择传统的HD后补充低剂量的策略，医生采纳。

3.阿米卡星在HD患者中的给药剂量计算

患者为尿毒症、无尿状态，可不考虑阿米卡星的肾毒性，按照肾功能正常患者的给药剂量于HD前给予首剂量。根据《热病：桑德福抗微生物治疗指南》（第48版）（以下简称《热病》）推荐，尿毒症患者行血液透析治疗的阿米卡星给药方案为：①2次/d的给药方案，7.5mg/kg，间隔48小时再次给药，HD后额外增加3.75mg/kg；②1次/d的给药方案，首剂（推荐剂量为15mg/kg），间隔72小时+ HD后额外补充3mg/kg。根据PK/PD理论，本例患者选择1次/d的给药方案。

负荷剂量确定：阿米卡星对革兰氏阴性肠杆菌科细菌的折点为16mg/L，MIC≤16mg/L为敏感。Hideo等对阿米卡星的PK/PD分析发现，MIC≤2mg/L时，10mg/kg可获得＞ 90%的治疗目标；MIC≤4mg/L时，15mg/kg可获得＞ 90%的治疗目标。本例患者的药敏试验结果为对阿米卡星MIC≤2mg/L敏感，所以可按照10mg/kg给药。患者的体重65kg，校正体重68.8kg，计算给药剂量为0.69g。根据制剂规格0.2g/支，给予0.8g（11.6mg/kg），每日1次。维持剂量为每周一、三、五规律血液透析，血液透析间隔时间＜ 72小时，即未达到间隔72小时就开始一次透析，故每次透析后给药3mg/kg，经校正体重计算为0.2g。

患者最终阿米卡星的给药方案为首剂0.8g，每次透析后补0.2g。患者用药后，第2日体温下降至正常，CRP、PCT等指标陆续恢复正常，至患者出院。

（三）尿毒症患者使用阿米卡星的安全性及相关监护指标

氨基糖苷类药物可导致听觉和前庭毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞。在使用氨基糖苷类药物前，药师要询问患者氨基糖苷类药物的用药史，以及家族成员有无氨基糖苷类药物的不良反应。氨基糖苷类的耳毒性发生率为15%～20%，通常表现为听力下降或损失，以及前庭损伤如平衡失调、眩晕、恶心、呕吐，尤其有大剂量、长疗程、高龄、肾损伤、耳毒性家族史、同时使用其他肾毒性药物等高危因素存在时，治疗时须关注耳毒性反应。《热病》示氨基糖苷类1次/d给药，疗程在2周以内有很好的安全性。本例患者给予1次/d的给药方案，根据药敏试验结果优化剂量，透析后给药的方式都可降低药物的毒性反应。本例患者用药未超过2周，住院期间未发现听力损伤。

使用氨基糖苷类药物的患者存在肾损伤、神经肌肉病、食物中毒、低钙血症、同时使用肌肉松弛药等高危因素时，需关注可能出现呼吸衰竭等严重不良反应。神经肌肉阻滞的发生与滴速有关，氨基糖苷类说明书中规定必须慢滴，至少30分钟以上。临床药师应对患者的用药滴速进行监护，确保患者使用阿米卡星的滴液时间符合说明书要求，本例患者未出现神经肌肉阻滞的不良反应。

五、小结

本例患者既往有多次住院史及反复广谱抗菌药物治疗史，本次CRKP血流感染诊断明确，药敏试验结果提示氨基糖苷类药物敏感。临床药师选择美罗培南联合阿米卡星抗感染治疗。在暂无条件直接监测血药浓度的前提下，临床药师根据阿米卡星的药动学特性，结合药物对病原菌的敏感性及PK/PD指标，通过追踪国内外文献进展获得特殊情况下的药动学参数、达标评价和剂量方案来协助临床对阿米卡星的给药方式进行优化，也是一种相对可行的方法。目前，一些抗菌药物尤其是新型抗菌药物在血液透析时的给药剂量上仍缺乏权威指南和依据，药品说明书也少有提供。在此类情况下，如有条件，应监测血药浓度，在血药浓度指导下调整给药方案，是更安全可靠的做法。

对于CRKP引起的血流感染，在经济条件允许的情况下，还可以考虑：①选择新型的含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法硼巴坦；②含厄他培南的二联碳青霉烯类药物治疗方案，因为厄他培南与碳青霉烯酶有较高的亲和力，可以起到类似于酶抑制剂的作用，使另一种碳青霉烯类抗菌药物保留活性以达到治疗效果。另外，应对患者及家属进行手卫生、消毒隔离等预防措施的教育与宣传。同时，期待基础科研人员加强对于耐药机制的研究和新药物的研发。

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（姜　楠）

案例4 一例支气管曲霉病患者个体化治疗的药学监护

一、案例背景知识简介

曲霉菌为机会致病菌，在肺部真菌感染病例中其感染比例位列第1位。伏立康唑是治疗侵袭性肺曲霉病的首选药。伏立康唑在人体内呈现非线性动力学特征，个体间差异较大，其体内的血药浓度受CYP2C19基因多态性、药物相互作用等多个因素影响。研究发现，血药浓度充分的患者治疗效果良好，而治疗失败的患者可能与伏立康唑的血药浓度低相关，提示口服标准剂量的伏立康唑对部分患者可能存在剂量不足。本文拟从一例支气管曲霉病患者接受伏立康唑标准剂量治疗失败的病例着手，总结常规剂量治疗失败的原因及可行的经验对策。

二、病例基本情况

患者，女性，61岁。主诉“咳嗽、咳痰40日”，于2018年5月4日收入呼吸科。2018年4月12日患者于门诊行胸部增强CT示右主支气管内稍低密度影伴强化，右肺上叶支气管闭塞、膨胀不全；右肺中叶斑片索条影；两肺门及纵隔见密度增高淋巴结影。2018年4月17日行气管镜示气管中上段结节样病变；右肺上叶支气管新生物；右肺上叶支气管活检病理：少许支气管黏膜慢性炎症改变，另见大量霉菌菌落（曲霉菌）。患者在行支气管镜后1小时咯血，咯2口，后自行缓解。2018年4月24日患者再次出现咯血，咯1口，未予处理。2018年4月26日烟曲霉菌IgG抗体＜ 31.25AU/ml。曲霉菌半乳甘露聚糖0.383μg/L。2018年5月4日患者为进一步检查入院。

既往史：

2012年因“宫颈癌”行“子宫+附件全切术”。否认药物、食物过敏史。

入院查体：

体温37.2℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压112/69mmHg，身高160cm，体重53kg。神志清醒，查体合作。叩诊清音，呼吸规整，右肺呼吸音弱，双肺未闻及干、湿啰音及胸膜摩擦音。心律齐，未闻及杂音。下腹正中遗留长约15cm的术后瘢痕（宫颈癌术后）。

辅助检查：

血常规示WBC 8.14 × 109/L，N% 75%，Hb 111g/L，白细胞介素（interleukin，IL）6 63.8ng/L。CRP 7.19mg/L。血生化示血糖，肝、肾功能正常。尿常规、大便常规未见明显异常。

入院诊断：

①支气管肺曲霉病；②宫颈癌术后。

三、主要治疗经过及典型事件

患者入院后完善相关检查，2018年5月4日给予注射用伏立康唑400mg静脉滴注（i.v.gtt.）q.d.。药师提醒医生伏立康唑为时间依赖性抗真菌药物，5月6日剂量调整为200mg i.v.gtt. q.12h.。2018年5月6日患者出现咯血，约20ml，咳嗽、咳痰，痰为白色、带血丝。给予蛇毒血凝酶注射液、氨甲苯酸注射液、垂体后叶注射液等止血治疗，患者5月9日停止咯血，5月15日停用止血药，未再咯血。5月7—22日抗感染治疗给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5mg i.v.gtt. q.8h.）。5月19日伏立康唑静脉滴注改为口服序贯治疗。5月21日肺CT示右肺上叶软组织肿块伴肺不张较前缩小，支气管扩张管壁增厚较前好转；新见双肺下叶后基底段炎症改变。5月22日患者出院，出院医嘱为伏立康唑片200mg p.o. q.12h.。

出院后，患者于2018年6月10日和25日出现2次咯血，为鲜红色血中带凝块，量少，每次2～3口。2018年6月26日复查CT示较5月21日，右肺上叶软组织肿块伴肺不张较前增大，支气管扩张管壁增厚较前明显；双肺下叶后基底段炎症改变较前好转。2018年7月17日检测伏立康唑的血药浓度为0.9mg/L。2018年7月21日再次入院，入院后完善伏立康唑的血药浓度监测及药物代谢相关基因检测，7月27日药物代谢酶基因检测结果回报，CYP2C19基因检测为*1/*1，CYP2C9基因检测为*1/*1。8月3日该患者的治疗药物调整为伏立康唑片（300mg p.o. q.12h.），8月7日复查血药浓度为2.95mg/L，8月10—16日伏立康唑的血药浓度维持在2.42～2.58mg/L。患者病情平稳，于8月29日出院，出院带药伏立康唑片（300mg p.o. q.12h.）。

四、讨论

（一）初始抗感染方案的合理性评估

基于患者目前的症状与体征、检查与检验结果，参照相关诊断标准，符合确诊级别，明确诊断为支气管肺曲霉病。侵袭性肺曲霉病推荐伏立康唑为首选治疗药物。医嘱给予伏立康唑负荷剂量（400mg i.v.gtt. q.d.）连用2日，用法用量不合理。临床药师提出伏立康唑为时间依赖性抗真菌药物，该患者的肝、肾功能正常，第1日应给予负荷剂量6mg/kg（318mg）i.v.gtt. q.12h.，使其血药浓度接近稳态浓度；第2日维持剂量应调整为4mg/kg（212mg）i.v.gtt. q.12h.。

患者有咳嗽、咳黄白痰、咯血症状，5月7日痰涂片提示大量革兰氏阳性球菌、大量革兰氏阳性杆菌、大量革兰氏阴性杆菌，胸部影像学提示右肺中叶斑片索条影。哌拉西林钠他唑巴坦钠对该人群常见的致病病原体具有良好的抗菌活性，因此在药敏试验结果尚未报出时加用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5mg i.v.gtt. q.8h.）用于混合感染的经验性治疗。

（二）抗真菌治疗后病情进展的原因分析

1.药物相关因素

伏立康唑片的PK/PD特性：脂溶性大，需空腹服用，高脂餐可减少药物吸收，药物相关因素包括药物的用法用量、药物相互作用、PK/PD特性、血药浓度等。询问患者得知其院外严格按照医嘱剂量、频率用药，药品厂家未曾更换，无并用药物。患者表述饮食习惯较清淡。临床药师初步排除以上影响因素，重点关注伏立康唑的血药浓度。

目前研究通过逻辑回归分析发现，伏立康唑的谷浓度是预测成人患者感染治疗有效率的一个显著因子，强烈推荐对于肝功能不全患者、联合使用影响伏立康唑药动学药物的患者、CYP2C19基因突变患者、发生伏立康唑药品不良事件或疗效欠佳的患者、重症真菌感染危及生命的患者进行伏立康唑的血药浓度监测（TDM）。尽管目前由于不同的研究纳入的人群、样本量、疾病、采血时间等有差异，对于有效性、安全性的评价标准有差异，导致伏立康唑的最佳血药谷浓度值尚未统一，但多数指南支持和建议对伏立康唑进行TDM。2018年中国《伏立康唑个体化用药指南》建议伏立康唑的血药谷浓度下限是0.5mg/L，上限是5mg/L。2013年英国医学真菌学学会发布的指南推荐伏立康唑的谷浓度＞ 1mg/L为治疗的最低目标浓度，谷浓度4～6mg/L与伏立康唑的不同药物毒性相关。2017年ESCMID/ECMM/ERS曲霉病的诊断和管理指南推荐伏立康唑谷浓度1～5.5mg/L为大多数患者预防和治疗的适合谷浓度。一项回顾性分析研究提示，伏立康唑的谷浓度选择1.5～4mg/L为高于81.1%的有效治疗和低于19.3%的肝毒性的最佳区间。该患者的前期治疗并未进行伏立康唑的血药浓度监测，7月17日检测伏立康唑的血药浓度为0.9mg/L，根据患者的病情进展，判断血药浓度未达到有效治疗浓度是导致患者再次入院的重要原因。

2.宿主相关因素

伏立康唑主要经肝药酶CYP2C19代谢，少部分经CYP3A4、CYP2C9代谢。目前CYP2C19的代表性突变等位基因型有*17/*17型为超速代谢型（占人群的2%～5%）；*1/*17型为快速代谢型（占2%～30%）；*1/*1型为正常代谢型（占35%～50%）；*1/*2、*1/*3型为中间代谢型（占18%～45%）；*2/*2、*2/*3、*3/*3型为弱代谢型（占2%～15%）。伏立康唑经肝药酶CYP2C19代谢越快，血药浓度越低，该患者在前期治疗期间未进行过药物代谢酶基因检测。

3.菌株耐药性因素

建议在三唑类药物治疗无效的患者中分离出临床相关曲霉菌株，鉴定到种-复合群水平，利于识别出天然耐药的分离株。如果需要，通过唑类琼脂进行筛选，继以MIC检测。便于根据分离株的鉴定和药敏试验结果进行抗真菌药物的选择。临床药师建议为该患者完善相关检查。

4.抗真菌感染方案的调整

临床药师建议对该患者于2018年7月17日监测伏立康唑的血药浓度，结果为0.9mg/L，证实血药浓度未达到有效治疗的最低值，进而考虑到基因多态性的影响。7月27日完善药物代谢酶基因检测，CYP2C9基因检测为*1/*1型，CYP2C19基因检测为*1/*1型，为正常代谢型。基于中国人群的群体药动学模型，当稳态血药谷浓度低于目标浓度下限或疗效不佳时，在维持剂量的基础上加量50%，然后根据依血药浓度进行调整的原则，药师建议调整伏立康唑的给药剂量为300mg p.o. b.i.d.。必要时可将伏立康唑替换为泊沙康唑口服，该药不易受肝药酶影响。另建议完善患者样本菌株及药敏试验，可根据PK/PD优化患者的给药方案，建议AUC/MIC为20～25，临床效果较为理想。2018年8月3日该患者的抗感染方案调整为伏立康唑片300mg p.o. q.12h.。8月7日TDM示伏立康唑的血药浓度为2.95mg/L，达到治疗的目标浓度。8月10—16日TDM示伏立康唑的血药浓度维持在2.42～2.58mg/L，满足药物有效性和安全性的浓度要求，患者病情平稳出院。

五、小结

本例患者诊断明确，按常规方案用药治疗失败后，临床药师积极排查药物相关因素、宿主相关因素、菌株耐药性因素，建议当血药浓度异常时应及时进行TDM，积极完善药物代谢酶基因检测、样本菌株及药敏试验，根据这些较为客观的指标进行个体化用药调整，以保证抗感染治疗的有效性，降低患者发生不良反应的风险。最终患者的血药浓度达到安全有效的治疗浓度，病情平稳出院。伏立康唑的药动学受多种因素影响，其个体化给药需要考虑各个方面的因素，是一项十分复杂而有意义的工作，其中关键的治疗药物监测值得在各医院广泛推广，以保障患者接受更安全、有效的治疗。

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（姜　楠）

案例5 从一例MRSA血流感染合并肾功能不全病例探讨万古霉素的合理应用

一、案例背景知识简介

万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，通过抑制细菌细胞壁合成、改变细菌细胞膜通透性和阻止细菌细胞质内的RNA合成而发挥杀菌作用，是治疗MRSA的首选药之一。由于其临床疗效和耳、肾毒性等不良反应都与血药浓度具有相关性，因此推荐对特殊人群患者进行TDM，如ICU患者、肥胖患者、烧伤患者、肾功能不全患者等。随着近年来研究对不同人群中万古霉素药动学差异认知的深化，更多的个体化给药建议频繁出现在国内外指南、共识及相关文献中，以求获得最佳的临床疗效和最少的不良反应。本案例拟通过对一例MRSA血流感染合并肾功能不全的患者使用万古霉素抗感染治疗的药学监护，探讨万古霉素负荷剂量和维持剂量的应用及肾功能不全患者TDM的采样时机等，以期为特殊人群使用万古霉素的个体化药学服务提供参考。

二、病例内容简介

患者，女性，52岁。主诉“突发头痛伴意识障碍10日”，于2019年11月11日收入ICU。患者于2019年11月1日11时左右于劳累、情绪激动后突发头痛，随即出现意识障碍、呼吸微弱、心搏骤停，家人立即行胸外按压，后由“120”送入当地医院，其间间断出现2次心搏骤停，分别胸外按压10分钟和40分钟左右恢复自主循环心率，行头颅CT检查示“蛛网膜下腔出血、脑肿胀、双侧侧脑室少量积血”，予以脱水、生命支持等治疗。后因电解质紊乱、血肌酐升高，给予床旁血液滤过治疗（余治疗不详），后血清钠、血清氯恢复正常，血肌酐较前有所下降，但患者仍处昏迷状态。现为进一步治疗转入我院，门诊以“脑出血”收入ICU。

既往史：

2型糖尿病病史多年，不规律服用二甲双胍，监测空腹血糖7～9mmol/L。否认药物、食物过敏史。

入院查体：

体温40℃，脉搏76次/min，呼吸25次/min，血压134/68mmHg，身高160cm，体重55kg。气管插管接呼吸机辅助呼吸，昏迷状态，查体无法合作。双肺听诊呼吸音粗，双肺未闻及明显的湿啰音，双下肺呼吸音低，未闻及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心浊音界正常，心尖及心前区无异常搏动，无震颤，心率76次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。其余查体未见明显异常。

辅助检查：

WBC 14.17 × 109/L，N% 78.3%，Hb 98g/L，PLT 99 × 109/L，钾3.07mmol/L，钠141.4mmol/L，氯105.9mmol/L，血糖（blood glucose，Glu）17.08mmol/L，BUN 17.0mmol/L，Cr 116.8µmol/L，STB 16.4µmol/L，GPT 165.6U/L、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）170.8U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）225.0U/L，D-二聚体（D-dimer，D-D）4 502.0μg/L，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）16.1秒，凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）56.0%，国际正常化比值（international normalized radio，INR）1.46，CRP 26.2mg/L，PCT 1.71μg/L。

入院诊断：

①心肺脑复苏术后；②蛛网膜下腔出血；③贫血；④急性肾损伤；⑤2型糖尿病；⑥低钾血症；⑦肝功能异常。

三、主要治疗经过及典型事件

患者入院后体温高达40℃，伴寒战，痰量多，咳黄色黏痰。拔除右股双腔中心静脉导管，取导管尖端及外周血培养标本、痰培养标本送检。行右颈内静脉穿刺留置三腔中心静脉导管。给予冰毯机物理降温，患者的体温可降至正常。给予抗感染、抑酸、止血、保肝、降血糖、补钾、升血压、脱水降颅内压等对症治疗。其中抗感染方案经验性给予美罗培南（1g i.v.gtt. q.12h.）联合万古霉素（0.5g i.v.gtt. q.12h.）。临床药师建议医生给予万古霉素负荷剂量1.5g和维持剂量0.5g q.12h.，以实现稳态血药浓度的快速达标，提高治疗的有效率。医生担心负荷剂量太大，患者的肾功能不全而不能耐受，未予采纳。

11月13日（入科第3日）晨，患者的体温37.9℃，血象及感染指标略有改善，血Cr轻度上升至125.1µmol/L，于万古霉素第5剂给药前抽取谷浓度进行TDM，当日结果回报为13.8mg/L；外周血及导管尖端血培养回报MRSA。医生考虑患者感染情况较重，结合指南推荐及以往诊疗经验，希望万古霉素的目标浓度维持在15～20mg/L，以降低治疗失败的风险，因此拟增加给药频次至q.8h.。临床药师提示，目前血药浓度可能并未达到稳态，建议次日（第7剂之前）重复进行TDM，根据结果再做调整。医生采纳建议并于次日再次行TDM，结果为17.1mg/L，继续当前抗感染治疗方案。临床药师提醒医生密切监测肾功能变化，如进一步恶化则及时调整用药方案。治疗后患者的体温、血象和感染指标呈下降趋势，但仍有波动；血Cr水平未再上升，尿量可。11月16日痰培养回报嗜麦芽窄食单胞菌，加用盐酸米诺环素0.1g，胃管注入，q.12h.，抗感染治疗。11月21日患者的体温 36.9℃，WBC 8.99 × 109/L，N% 74.0%，CRP 6.5mg/L，PCT 0.71μg/L，Cr 93.4µmol/L。感染症状控制可，脑水肿情况改善，生命体征基本平稳。11月24日患者转入高压氧科继续治疗。

四、讨论

（一）万古霉素负荷剂量的应用

多项RCT研究及队列研究显示，万古霉素治疗疑似或确诊的严重MRSA感染时，给予负荷剂量能够帮助患者快速达到血药稳态浓度，且不增加肾毒性。近年来国内外指南也纷纷推荐负荷剂量的应用。其中大多数国内外指南和共识均推荐25～30mg/kg的负荷剂量，只有2020年美国感染病学会发布的共识指南《万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测》中推荐给予20～35mg/kg的负荷剂量。

药物的负荷剂量取决于表观分布容积，在肾功能不全时一般不必调整。在大多数研究中，万古霉素的负荷剂量都是基于患者的实际体重计算的，因为普遍认为表观分布容积与实际体重呈线性相关。该病例中患者体重55kg，参照25～30mg/kg的标准，可以给予万古霉素负荷剂量1 350～1 650mg，以使血药浓度快速达到稳态，但医生因顾虑患者的肾功能情况，未予采纳临床药师的建议。万古霉素的负荷剂量适用于病情严重或ICU患者、血液透析或肾脏替代治疗的患者，以及万古霉素持续静脉泵入的患者等。对于上述人群，临床药师还有待与医生加强沟通，帮助医生理解负荷剂量的临床意义，认识到该给药方式在提高目标浓度达标率的同时，并不会增加肾脏不良反应的发生率。

（二）重症患者万古霉素维持剂量的选择

本患者为52岁的女性，体重55kg，入院时血肌酐为116.8µmol/L，经计算肌酐清除率为43.36ml/min。根据万古霉素说明书推荐，本患者的日剂量应给予0.68g。然而对于重症感染患者而言，说明书推荐的剂量往往不能够达到有效血药浓度。英国抗微生物化疗学会的一项研究表明，沿用传统的万古霉素剂量仅有22%的患者血药浓度维持在10～20mg/L，而按照提高的剂量方案，可有71%达到该浓度。因此，《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》和《中国万古霉素治疗药物监测指南》（2020年版）中均推荐肌酐清除率在40～54ml/min时应给予500mg q.12h.（日剂量为1g）。所以，医生给予500mg q.12h.的维持剂量是合理的，更适用于ICU的重症患者。然而需要关注的是，患者在入院前曾行连续性肾脏替代治疗，目前的血肌酐浓度不一定反映实际肾功能情况，因此给药后需及时评估疗效，密切监测肾功能指标，以免出现进一步的肾损伤。本患者在治疗后体温与血象逐渐好转，血肌酐虽出现轻微波动，但未造成明显的肾功能变化，证明目前选择的给药剂量是安全的。

（三）肾功能不全患者治疗药物监测的采样时机

血药浓度达稳态的速率取决于药物的半衰期、给药间隔、给药剂量。在肾功能正常的患者中，万古霉素的半衰期为6～12小时，根据药动学理论，血药浓度通常在4～5个半衰期（给药后24～48小时）后达到稳态。例如给药间隔为12小时，计算达稳率如下：第2剂前50%～75%，第3剂前75%～93.8%，第4剂前87.5%～98.4%，第5剂前93.8%～99.6%，第6剂前则可达到96.9%～99.9%。因此，临床上通常会在用药后的第3日，即48小时后采集第5剂给药前30分钟的血液送检血药谷浓度检测。

然而，万古霉素主要经由肾脏排泄，肾功能不全时其消除半衰期有所延长，所以对于这部分人群来说，48小时未必能够达到真正的稳态血药浓度。Yoshiko Takahashi等进行的一项前瞻性研究得出结论，肾功能不全患者48小时后的血药谷浓度并未达到稳态，而真正的稳态血药浓度可能会有约1.35倍的升高（如果在用药过程中肾功能进一步恶化，稳态浓度可能会更高）。如果根据48小时的TDM结果调整用药剂量，则有可能导致稳态血药浓度超出预期范围，引发药品不良反应。《中国万古霉素治疗药物监测指南》2015年版和2020年版均推荐对于肾功能正常的患者，建议第3日（首次给药48小时后）开始进行万古霉素的TDM；对于肾功能不全患者，推荐首次给药72小时后开展万古霉素的TDM。

本病例中患者入院前期仍然存在肾功能不全的情况，医生按照既往经验于给药第3日早晨进行血药浓度监测，得到的谷浓度为13.8mg/L，还未达到重症感染所需的15～20mg/L，如果据此结果增加给药剂量或给药频次，则有可能导致血药谷浓度超出预期，从而增加发生不良反应的风险。因此，临床药师建议暂缓调整用量，在首次给药72小时后再次进行TDM。实践证明，本患者第2次检测的谷浓度达到目标范围（15～20mg/L），目前的给药剂量是无须调整的。

五、小结

万古霉素虽然具有一定的耳、肾毒性，但由于其在血液、骨髓、骨组织、关节液、腹水等部位分布良好，而且能够借助成熟的血药浓度监测手段指导用药，因此目前依然是临床治疗MRSA感染最常用的药物之一。ICU患者的病理与生理情况复杂，药物在体内的药动学行为可能产生明显变化，对于万古霉素这类治疗窗较窄的药物而言，治疗的有效性和安全性将会受到显著影响。临床药师应结合重症患者的病情特点，充分利用药动学和药效学理论，协助临床制订个体化的用药方案，同时要做好药学监护、加强合理用药医护沟通，为临床提供有力的药学技术支撑，保障患者用药的有效性和安全性。

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（李　树）

案例6 从一例疑似菌血症伴发左侧人工瓣膜感染病例探讨达托霉素的应用

一、案例背景知识简介

感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是由细菌、真菌和其他微生物（如病毒、立克次体、衣原体、螺旋体等）直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症，其中瓣膜为最常受累的部位。IE治愈的关键在于清除赘生物中的病原微生物，常见的病原体包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌，以及需氧革兰氏阴性杆菌等。达托霉素是一种新型环脂肽类抗生素，对耐药革兰氏阳性致病菌具有强力杀菌作用。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）分别于2003年和2006年批准达托霉素用于治疗革兰氏阳性菌引起的复杂皮肤感染和结构性皮肤感染，以及金黄色葡萄球菌导致的伴发右侧IE的菌血症。本文拟通过对一例疑似菌血症伴发左侧人工瓣膜IE的患者使用达托霉素的药物治疗方案制订，探讨该药的超说明书用药实践过程，以及合并连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）时药物剂量的选择策略，以期为IE患者使用达托霉素的个体化治疗提供参考。

二、病例内容简介

患者，男性，44岁。主诉“主动脉夹层术后意识障碍伴无尿14日”，于2019年5月23日由外院转入我院ICU。患者因“主动脉夹层（A3C型），主动脉增宽，主动脉瓣关闭不全（重度）”于2019年5月9日在外院行“主动脉根部替换+全主动脉弓人工血管置换并支架象鼻手术”治疗。次日患者出现尿少、血红蛋白进行性下降，床旁胸片提示左侧大量胸腔积液，予以胸腔穿刺置管引流，考虑胸腔内活动性出血。当日下午行心脏术后开胸探查术，术后患者始终未清醒。5月13日头颅CT检查提示右侧小脑半球、双侧半卵圆中心及额叶凸面多发腔隙性脑梗死灶，双侧侧脑室前后角旁、放射冠、半卵圆中心多发缺血脱髓鞘改变。予以脱水、抗感染等对症治疗约1周。5月20日行气管切开术，给予呼吸机辅助呼吸。外院住院期间单次血培养示人葡萄球菌（5月19日），多次痰培养结果提示大肠埃希菌（5月15—18日）、铜绿假单胞菌及肺炎克雷伯菌（5月23日）。患者持续无尿14日，为行血液滤过治疗于5月23日下午18时转入我院ICU。

既往史：

高血压病史8年余，血压最高可达180/140mmHg，间断口服抗高血压药治疗（具体不详），平素未规律监测血压；高脂血症多年。否认药物、食物过敏史。

入院查体：

体温37.8℃，脉搏101次/min，呼吸30次/min，血压116/77mmHg，身高166cm，体重65kg。昏迷状态，格拉斯哥昏迷评分E2V1M1，查体欠合作。双侧呼吸动度对称，气管切开状态，呼吸机辅助呼吸，无胸膜摩擦感，双肺呼吸音略粗，可闻及湿啰音。胸部正中可见一长约20cm的手术切口，已拆线，有少许渗液。心界不大，心尖及心前区无异常搏动，无震颤，心率101次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。其余查体未见明显异常。

辅助检查：

WBC 30.51 × 109/L，N% 90.9%，Hb 80g/L，总蛋白（total protein，TP）52.8g/L，A 21.5g/L，STB 50.1µmol/L，CB 47.8µmol/L，GPT 44.8U/L，GGT 86.8U/L，ALP 229.4U/L，钠123.0mmol/L，磷2.61mmol/L，Glu 16.46mmol/L，BUN 46.6mmol/L，Cr 491.9µmol/L，PT 17.5秒，PTA 47.0%，INR 1.58，CRP 235.5mg/L。

入院诊断：

①缺氧缺血性脑病；②肺部感染；③急性肾功能不全；④主动脉夹层术后；⑤低钠血症；⑥气管切开状态；⑦高血压3级（很高危）；⑧高脂血症。

三、主要治疗经过及典型事件

患者入院后处于昏迷状态，痰液多、黏稠、土黄色，呼吸机维持呼吸。术区有少许渗出液，清创引流顺畅。医嘱给予抑酸、化痰、抗感染、降血糖、促醒、保肝、抗凝、纠正低蛋白血症及电解质紊乱、CRRT等治疗措施。其中抗感染方案为万古霉素1g i.v.gtt. q.12h.、美罗培南1g i.v.gtt. q.12h.联合阿米卡星0.3g i.v.gtt. q.d.。万古霉素的滴注时间为2小时，在第2剂滴注过程中因患者出现红人综合征而停药。治疗后患者的体温、血象、感染指标逐渐下降，5月26日患者意识好转，尝试脱机锻炼。5月27日患者的体温再次升高到38.5℃，WBC 19.10 × 109/L，N% 85.4%，PCT 16.57μg/L，CRP 126.5mg/L，G试验阴性，痰培养回报铜绿假单胞菌（阿米卡星敏感）。及时留取血培养、尿培养标本，并给予物理降温，抗感染治疗暂未做调整。

5月28日患者的体温38.4℃，脱机情况良好，肺CT回报双肺散在少许炎性灶伴少量胸腔积液。5月29日患者的体温38.3℃，红疹基本消退，肺部听诊呼吸音清、痰液少，氧合指数可。感染指标进一步升高，WBC 31.22 × 109/L，N%83.0%，PCT 22.35μg/L，血培养结果回报阴性，超声心动图未提示明显异常，尿培养阴性。血压波动在88～168mmHg/50～85mmHg，盐酸去甲肾上腺素泵入维持，心率90～112次/min，呼吸22～35次/min。医生结合患者的临床表现，考虑此次行主动脉瓣膜置换，不能排除血流感染伴发IE的可能性，拟加用达托霉素。然而达托霉素说明书仅批准该药用于右侧IE，与该患者的情况不符，故而咨询临床药师是否可选用达托霉素、给药频次和剂量如何确定。临床药师通过查阅文献资料，认为达托霉素可以作为万古霉素不耐受的左侧IE及人工瓣膜IE患者的替代治疗，但由于涉及超说明书用药，应充分做好患者家属知情同意告知。同时，结合患者的CRRT治疗情况及经济因素，建议给予达托霉素0.5g i.v.gtt.，每48小时1次（q.48h.），与血液滤过治疗交叉进行，可选择在血液滤过下机后即刻给药。医生采纳该方案后，患者的体温、血象及感染指标呈稳定下降的趋势。6月10日患者的体温37.2℃，WBC 10.71 × 109/L，N% 75.7%，PCT 1.01μg/L，病情较前明显改善，转入高压氧科继续治疗。

四、讨论

（一）达托霉素用于本例患者的合理性

本例患者在肺部感染控制良好的情况下，再次出现体温超过38℃、血象和感染指标显著升高，循环波动，结合患者的人工瓣膜置换手术史，医生怀疑存在血流感染伴发IE。IE的诊断主要基于临床、超声心动图和微生物学结果的Duke标准，具有较高的灵敏度和特异度。但近年来在国内外指南中多次提到，当存在血培养阴性、感染累及人工瓣膜等情况时，Duke诊断标准的灵敏度和准确度下降，超声心动图在30%的情况下是正常或者不确定的，此时诊断IE主要依靠临床判断。故《2015年欧洲心脏病学会关于特殊临床背景感染性心内膜炎治疗指南》指出，如果人工瓣膜手术患者术后早期阶段持续发热，应该怀疑IE的可能性。

本案例患者在留取血培养前应用大量广谱抗菌药物，可能是血培养结果阴性的重要原因，虽然超声心动图结果也不能明确支持IE的诊断，但在排除其他感染源和疾病后，仍然持续出现超过38℃的体温，符合指南中提到的疑似人工瓣膜IE的诊断标准，此时经验性治疗需要综合考虑的因素包括感染的严重程度、受累心瓣膜的类型、可能的病原菌、耐药菌感染的高危因素及患者对药物的耐受程度等多个方面。具体分析如下：①患者此次病情加重伴有体温、血象明显升高，呼吸、血压、心率等波动范围较大，且为非择期手术入院，结合肝、肾功能及电解质指标情况，评估该患者的病情严重程度为重症。②结合患者的人工瓣膜置换手术史，最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，且有外院血培养凝固酶阴性葡萄球菌阳性史，故而考虑该患者目前发生感染的最可能的致病菌为葡萄球菌。③患者留置静脉导管、导尿管、术区引流管，机械通气支持治疗，3个月内应用广谱抗菌药物，以上均为耐药菌感染的高危因素，因此经验性治疗需首先考虑覆盖耐甲氧西林葡萄球菌。④对于耐甲氧西林葡萄球菌引起的菌血症伴发IE，国内外指南均推荐首选万古霉素；当万古霉素发生耐药或者不耐受时，可选择达托霉素作为其合理替代药物。该例患者入院初始治疗中出现万古霉素不耐受（滴注2小时的情况下出现红人综合征），故而换用达托霉素治疗是合理的。但由于该药说明书只批准了右侧IE的适应证，而患者为左侧心脏瓣膜置换术后疑似引发的感染，因此涉及超说明书用药。

（二）达托霉素的超说明书用药

美国FDA早在2006年就批准达托霉素用于金黄色葡萄球菌导致的菌血症和右侧IE，并在说明书中指出，对于金黄色葡萄球菌引起的左侧IE患者，尚未证实其有效性；在人工瓣膜IE患者中，尚未对其进行评价。因为上市前研究显示，金黄色葡萄球菌引起的左侧IE患者达托霉素治疗组和对照药物组的预后均很差，但由于入组病例数极少，参考价值是有限的，而在人工瓣膜IE方面当时还未做过相关研究。

1.达托霉素用于左侧IE的有效性

上市后的更多研究发现，达托霉素对于金黄色葡萄球菌引起的左侧IE和右侧IE治疗有同样的疗效。德国莱比锡大学研究纳入2006—2010年378名使用达托霉素治疗的IE患者，进行回顾性分析，其中左侧IE患者259例、右侧IE患者119例，结果显示当给药剂量＞ 8mg/（kg·d）时治疗的成功率高达90%。另一项由国际心内膜炎合作组织发起的前瞻性队列研究纳入2008—2010年的178例左侧IE患者，致病菌包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及粪肠球菌。该研究比较高剂量达托霉素［中位剂量为9.2mg/（kg·d）］与标准抗菌药物治疗的有效性和安全性，结果显示两组的住院死亡率和6个月死亡率相似，达托霉素组对于MRSA菌血症的清除时间更快，结论为高剂量达托霉素可能是替代标准抗菌药物治疗左侧IE的有效且安全的方法。

2.达托霉素用于人工瓣膜IE的有效性

Sowjanya S Mohan等学者报道了一例由MRSA引起的人工瓣膜IE伴发持续性菌血症的患者在万古霉素治疗无应答的情况下，采用达托霉素6mg/（kg·d）清除菌血症，并缩小主动脉瓣周围脓肿。Burke A. Cunha则报道了一例大剂量达托霉素12mg/（kg·d）联合头孢洛林成功治疗MRSA引起的主动脉人工瓣膜IE的病例。虽然以往报道多为个案，但是近年来在国内外指南和共识中，对于人工瓣膜IE患者均推荐达托霉素作为万古霉素的合理替代药物，但是为了增加达托霉素的疗效和降低耐药性，建议与氨基糖苷类或利福平联合治疗，也有推荐与β-内酰胺类药物进行联合。本例患者前期已经应用美罗培南1g i.v.gtt. q.12h.和阿米卡星0.3g i.v.gtt. q.d.，因此医生加用达托霉素后未再调整其他联合用药。

3.达托霉素超说明书用药的注意事项

综上所述，近年来达托霉素用于左侧IE和人工瓣膜IE的临床实践证明其具有较好的临床疗效，但由于说明书内容更新滞后等因素，并不能满足临床实践的需要。2021年颁布的新版《中华人民共和国医师法》中明确规定，在尚无有效或更好的治疗手段等特殊情况下，医生取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。临床药师在参与本例患者治疗的过程中，经过充分评估患者病情、用药指征、循证医学证据等因素后，建议医生应按照医院管理规定及时完成超说明书用药备案，并向患者或家属、监护人告知用药理由及可能出现的风险，征得患者或其家属知情同意后方可施行。用药过程中应加强监测、动态评估，及时处理可能出现的不良反应。

（三）合并连续性肾脏替代治疗时达托霉素的剂量选择

达托霉素主要经肾脏清除，患者接受CRRT治疗时达托霉素的清除率会同时受到体内和体外清除率的双重影响。胡琳璘等学者观察了10例接受CRRT并发感染性休克的患者单次静脉滴注6mg/kg达托霉素后药动学的变化，结果显示与健康志愿者相比，C_max和AUC_0～24分别降低为相同给药剂量下的50%和60%。究其原因一方面是血液流经滤膜时清除约16%的达托霉素；另一方面是感染性休克使得患者产生全身炎症反应，导致毛细血管通透性增加、组织间隙水肿，从而造成药物的分布容积上升，血中的游离药物浓度降低。因此，虽然药品说明书与《热病》均推荐患者接受CRRT治疗时应给予6mg/kg q.48h.的剂量用于菌血症和IE的治疗，但国内外也有部分专家推荐单次剂量可增加至8～10mg/kg。2015年欧洲心脏病学会IE治疗指南更是推荐达托霉素的单次给药剂量可给予≥10mg/kg。

该患者属于重症，若采用高剂量方案10mg/kg（患者体重65kg）则需单次给药0.65g，临床药师考虑达托霉素的规格为0.5g/支，且价格昂贵，如采用高剂量则会造成药物浪费。此外，患者目前为隔日行CRRT（每次持续24小时，暂停24小时），对药物清除的影响是有限的。因此建议单次给药0.5g（相当于7.8mg/kg），每48小时1次；同时为了最大限度地降低血液滤过对药物的影响，建议在每次血液滤过下机后即刻给药。这样既做到适当提高剂量，又避免不必要的经济损失。最终方案为达托霉素0.5g i.v.gtt. q.48h.，与CRRT隔日交叉给予。患者应用该治疗方案后感染症状得到明显改善，证明目前的剂量选择是恰当的。

五、小结

由于更新药品说明书内容的审批过程复杂，因此其更新往往滞后于临床实践的发展。新版《中华人民共和国医师法》的颁布为临床超说明书用药提供了法律保障，同时提出了明确而严谨的适用情况。临床药师在临床实践过程中，应以患者利益为第一考虑因素，以充分的文献报道、循证医学研究结果为依据，仔细评估超说明书用药的必要性和合理性，谨慎提出临床用药建议。此外，在方案制订、剂量选择方面，应在说明书、指南、专家共识的指导下，从药物的有效性、安全性和经济性等多个方面综合考虑，制订适用于患者病情、符合患者切身利益的治疗方案，从而实现药学服务的个体化和精准化。

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（李　树）

案例7 从一例军团菌肺炎的治疗探讨莫西沙星的心脏毒性

一、案例背景知识简介

军团菌是社区获得性肺炎（CAP）的第三大致病菌、重症肺炎的第二大致病菌，在高热、多器官受累、β-内酰胺类抗菌药物治疗无效时需要考虑该病原体的可能性。军团菌肺炎多为单独发生，治疗效果不佳时也存在混合感染的可能性。军团菌作为细胞内繁殖菌，临床治疗有效的药物为大环内酯类、利福平和氟喹诺酮类。对于免疫功能正常的轻、中症军团菌肺炎患者，可采用大环内酯类、氟喹诺酮类或多西环素单药治疗；对于重症、单药治疗失败、免疫功能低下的患者，建议氟喹诺酮类联合利福平或大环内酯类药物治疗，但应注意药品不良反应和相互作用。整体来说，氟喹诺酮类药物的临床疗效优于大环内酯类，主要表现在退热快和治疗时间缩短。

莫西沙星是近年来临床应用较为广泛的广谱、具有良好抗菌活性的氟喹诺酮类抗菌药物，但应注意对其不良反应如QT间期延长的监护。本文拟通过对一例重症社区获得性军团菌肺炎患者使用莫西沙星抗感染治疗的药学监护，探讨莫西沙星导致QT间期延长的相关危险因素、发生机制、防治措施，以期为重症、多脏器功能不全等特殊人群的个体化药学监护提供参考。

二、病例内容简介

患者，男性，65岁，身高172cm，体重65kg。因“间断发热伴呼吸困难”入院。5日前患者无明显诱因出现发热、寒战，体温39.8℃，伴有乏力、食欲减退、呼吸困难，偶有咳嗽，当地医院治疗无效后于2018年4月21日到上级医院急诊就诊。体温36.0℃，血压110/58mmHg，血氧饱和度（oxygen saturation，SO₂）88%。血常规示WBC 14.24 × 109/L，N% 95.9%。胸部CT示双肺斑片及实变影，较前加重。急诊考虑重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭，给予美罗培南1g q.8h.+左氧氟沙星0.5g q.d.+奥司他韦75mg q.12h.抗感染、氨溴索30mg q.8h.化痰等治疗。2018年4月22日0时15分，患者使用咪达唑仑、吗啡时出现气道痉挛表现，呼吸困难加重，氧合指数＜ 150mmHg，给予紧急经口气管插管接有创呼吸机辅助通气、甲泼尼龙40mg平喘后，于2018年4月22日收入ICU。发病以来患者神志清楚，精神欠佳，睡眠欠佳，小便无明显异常，平素便秘，需开塞露+口服乳果糖通便，体重无明显异常。

既往史：

高血压病史20年，血压最高达160/87mmHg，规律服用硝苯地平控释片30mg q.d.、厄贝沙坦片150mg q.d.，血压控制在140/70mmHg。糖尿病病史10余年，服用二甲双胍片500mg b.i.d.，血糖控制不佳，未规律监测，近10余日自行停药。10余年前患脑梗死，遗留言语不清，饮水有时呛咳，间断服用阿司匹林。

入院查体：

体温35.5℃，心率90次/min，呼吸21次/min，血压140/70mmHg。患者神志清楚，能点头示意。保留经口气管插管有创呼吸机辅助通气［压力控制模式（PCV），压力支持呼吸模式（PSV）10cmH₂O，呼气末正压通气（PEEP）6cmH₂O，吸入气氧浓度（FiO₂）80%］。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音。肠鸣音弱。

辅助检查：

血常规示 WBC 15.92 × 109/L，N% 97.4%。PCT 5.85μg/L，CRP 133mg/L。凝血功能示PT 15秒，INR 1.2，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）50.4秒，凝血酶时间（thrombin time，TT）15.5秒，D-D 4.7mg/L。血生化示 GPT 39IU/L，GOT 56IU/L，STB 22.04μmol/L，CB 14.32μmol/L，Cr 66.9μmol/L。尿常规示红细胞 300个/μl，红细胞（高倍镜视野）54个/HPF，尿蛋白0.5g/L，尿糖56mmol/L，血66/μl。T淋巴细胞亚群分析示淋巴细胞计数 240/μl，T 细胞 170/μl，辅助 /诱导性 T 细胞 93/μl，抑制 /杀伤性 T 细胞78/μl。ESR 97mm/h，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）8.1%。

入院诊断：

①重症社区获得性肺炎，重度急性呼吸窘迫综合征；②急性肾损伤（KDIGO 1级）；③肝功能不全；④低蛋白血症；⑤高血压（2级，很高危）；⑥2型糖尿病；⑦脑梗死后遗症。

三、主要治疗经过及典型事件

患者入院后，急诊经验性给予的抗感染治疗方案为美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.、左氧氟沙星0.5g i.v.gtt. q.d.、奥司他韦75mg p.o. q.12h.，覆盖社区常见细菌、非典型病原体和流感病毒。第2日根据患者症状情况，将美罗培南降阶梯为哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g i.v.gtt. q.8h.，其余治疗方案不变。第3日患者的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）肺炎军团菌核酸检测阳性、流感病毒检测阴性。患者军团菌感染诊断明确，同时也不能除外社区获得性肺炎的常见病原体如肺炎链球菌。医生更改治疗方案为哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g i.v.gtt. q.8h.联合莫西沙星400mg i.v.gtt. q.d.。第4日床旁心电图示QT间期轻度延长（506毫秒），考虑为氟喹诺酮类药物对QT间期的影响，故将莫西沙星改为阿奇霉素0.5g i.v.gtt. q.d.，其余治疗方案不变。第7日患者的病情明显好转，转感染病科继续行阿奇霉素联合哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。

感染病科随访：患者入科后继续给予阿奇霉素0.5g i.v.gtt. q.d.联合哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g i.v.gtt. q.8h.抗感染治疗，治疗3日后停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，出院带药为阿奇霉素0.5g p.o. q.d.，治疗期间未再出现心脏不良事件。

四、讨论

（一）莫西沙星致QT间期延长的相关性分析

随着莫西沙星在临床中日益广泛的应用，其不良反应报道也日益增多，其中受到较多关注的是莫西沙星可诱发心脏QT间期延长及心律失常。美国FDA已明令要求在莫西沙星说明书上注明其心脏毒性的警语标示。唐铭婧等收集并分析1999—2013年关于莫西沙星引起心脏毒性的文献后发现，莫西沙星所引发的心脏毒性主要以心血管和QT间期延长所导致的不良反应为主，分别在莫西沙星的心脏安全性总例数中占35.1%和40.4%，是莫西沙星心脏安全性的主要影响因素；且静脉给药的不良反应发生率大于口服给药。同时其研究也发现，连续4日给予健康受试者莫西沙星后可引发有意义且与血药浓度呈正相关的QT间期延长事件。患者静脉滴注莫西沙星后出现QT间期轻度延长，考虑为氟喹诺酮类药物对QT间期的影响，同时为了保证对军团菌的疗效，权衡大环内酯类药物中阿奇霉素的不良反应发生率较低，故将莫西沙星改为阿奇霉素治疗，之后再未发生过QT间期延长的不良反应。本患者用药时间和不良反应发生时间与报道的莫西沙星心血管不良反应大多发生在用药1日内相符。根据Naranjo的APS评分法，通过文献检索该不良反应，以前已有报告；本不良反应是在使用莫西沙星后出现的；当停用莫西沙星后，直至出院时该患者未再发生上述症状；该不良反应通过床旁心电图客观检查予以确认，因而评分为5分，关联性评价为“很可能有关”。根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）因果判定方法，该患者用药与反应发生时间关系密切，有文献资料佐证，但原发病感染未控制的影响不能排除，因此判断为“可能”。

（二）氟喹诺酮类药物致QT间期延长的机制

氟喹诺酮类药物几乎都可以引起QT间期延长，发生机制为药物进入心肌细胞后抑制钾通道，使心室肌细胞动作电位（action potential，AP）时程延长，心室复极减慢，QT间期延长。但有文献报道称氧氟沙星、左氧氟沙星诱发尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）的发生率低于百万分之一。欧洲药品管理局药物警戒工作组于2011年对氟喹诺酮类药物导致QT间期延长的风险进行评估，将氟喹诺酮类药物按照引起QT间期延长的可能性分成3组：组1为可能引起QT间期延长的氟喹诺酮类药物，属于该组的有吉米沙星和莫西沙星；组2为引起QT间期延长的可能性较低的氟喹诺酮类药物，属于该组的有左氧氟沙星、诺氟沙星和氧氟沙星；组3为引起QT间期延长的可能性非常低，或者因为没有进行体外电生理学研究而无法评估其可能性的氟喹诺酮类药物，属于该组的有依诺沙星、培氟沙星、普卢利沙星和芦氟沙星。

（三）莫西沙星致QT间期延长的防治建议

对于需要使用莫西沙星的患者，在用药前应详细了解患者的既往疾病及用药史、既往药品不良反应/不良事件史和家族疾病史等；对于已知的QT间期延长的患者、低钾血症和接受抗心律失常ⅠA类药物或Ⅲ类药物的患者，应避免使用莫西沙星。对于军团菌肺炎患者，可考虑使用阿奇霉素，同时也要加强对心脏不良事件的监护。阿奇霉素具有很强的细胞内穿透作用，对细菌生物被膜及非典型病原体有杀灭作用，该药的安全性相对较高，每日1次用药，依从性较好，但仍需关注胃肠道反应等情况。本例患者换用该药后治疗效果良好，未再出现不良反应。

用药过程中，应结合莫西沙星的药动学及QT间期变化的特点，慎重考虑用药尤其是有基础心脏疾病史的患者的用药；并且在静脉给药时应密切关注莫西沙星所引发的心脏不良事件。不应超过药品说明书的推荐剂量或滴注速度（滴注时间应为90分钟），且应密切观察患者的临床体征。用药期间密切监测患者的心电图、电解质、血糖、血压等指标，如出现异常情况，应考虑立即停药或改用其他抗感染治疗方案，并进行恰当的对症处理，以避免对患者造成严重损伤。

五、小结

莫西沙星引起心脏不良事件的风险不容忽视，特别是对重症、合并脏器功能不全、既往有基础疾病、电解质紊乱及合并使用其他有引起该不良事件风险的药物等情况的患者需要重点关注。临床药师在本例患者的治疗中，针对患者出现的不良反应找到可疑药物，并在保证治疗效果和安全性的前提下，推荐相对更适宜的有效药物，治疗期间密切监测患者的心电图，并做好患者教育，及早发现不良反应并给予相应的干预措施，保障了患者用药安全。

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（陈　玥）

案例8 一例多黏菌素B相关皮肤色素沉着的病例分析

一、案例背景知识简介

多黏菌素是从多黏芽孢杆菌（Bacillus polymyxa）中分离出来的多肽类抗生素，于1947年被发现，根据菌种及化学结构有A～E共5种亚型，目前仅有多黏菌素B和多黏菌素E应用于临床，但由于其严重的副作用（尤其是肾毒性）而逐渐被氨基糖苷类及其他抗菌药物所取代。近年来，随着耐药革兰氏阴性菌的不断出现、新型抗菌药物的紧缺，使得多黏菌素再次受到重视。目前，多黏菌素B静脉制剂常用于治疗对其他抗菌药物泛耐药的革兰氏阴性菌严重感染（如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌）。本文通过对一例注射用多黏菌素B致皮肤色素沉着的不良反应进行分析，结合相关文献，以期临床医生能充分认识由其引起的药品不良反应，促进该药的合理使用。

二、病例内容简介

患者，男性，19岁。因“发热、腹泻13日，呼吸困难5日”于2018年5月6日入院。患者因高热、腹泻伴呼吸困难于当地医院感染科住院治疗，给予面罩吸氧等治疗措施，SpO₂仍在90%以下，随即转入ICU后给予气管插管，呼吸机条件（FiO₂ 1.0、PEEP 16mmH₂O），SpO₂可维持在90%以上。胸部CT（2018年5月1日）示左下肺实变较前明显加重，左侧胸腔积液。给予美罗培南联合替加环素抗感染治疗。治疗后患者的体温有所下降，无明显腹泻，尿量明显下降，胸片（2018年5月2日）示双肺斑片状渗出影。血Cr（2018年5月3日）151.9μmol/L，给予CRRT治疗。支气管镜示镜下少量黄痰，黏膜充血。2018年5月5日SpO₂持续维持在90%以下，加大呼吸支持力度不能改善。给予体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持治疗，于2018年5月6日携带ECMO转入上级医院ICU。

既往史：

无。

入院查体：

体温36.7℃，心率100～105次/min，血压130～140/90～100mmHg，ECMO辅助治疗。神志清，贫血貌。双肺呼吸音粗，右肺底可闻及湿啰音。心律齐，心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音。双下肢凹陷性水肿。

辅助检查：

血常规（2018年5月2日）示WBC 1.15 × 109/L，N% 69.3%，淋巴细胞（lymphocyte，LYM）0.29 × 109/L，PLT 86 × 109/L，GPT 309U/L，GOT 1 092U/L。PCT 9.8μg/L。动脉血气分析（FiO₂ 1.0）示 pH 7.44，PaO₂ 63.6mmHg，PaCO₂ 34.1mmHg，LAC 3.1mmol/L。病原学检查示EB病毒衣壳抗体IgG（+）、单纯疱疹病毒IgG抗体（+）、腺病毒抗体（-）、嗜肺军团菌抗体（-）。

入院诊断：

①重症社区获得性肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭；②急性呼吸窘迫综合征；③肾功能不全；④感染性休克。

三、主要治疗经过及典型事件

患者收入ICU后继续予以ECMO及气管插管有创呼吸机支持治疗，BALF病原学检查示腺病毒、支原体核酸阳性，查血象及PCT均高。经验性给予美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.联合左氧氟沙星0.5g i.v.gtt. q.d.抗感染治疗，西多福韦抗腺病毒治疗［4.6ml，每周1次（q.w.）］。此后多次行支气管镜检查留取气道分泌物及肺泡灌洗液送检，先后提示铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌混合感染；5月12日血培养及ECMO穿刺处分泌物培养，提示耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌，调整抗感染方案为硫酸多黏菌素B 50mg q.12h.、卡泊芬净50mg q.d.、阿米卡星0.6g q.d.、左氧氟沙星0.5g q.d.、替加环素100mg q.12h.，静脉滴注。5月16日查体发现患者前胸部皮肤出现较密集的针尖至粟粒大小的红色至暗红色小丘疹，个别顶端可见脓头，部分已消退，遗留暗红斑，压之褪色，无瘙痒感。5月18日皮疹较前增多，部分伴有色素沉着；皮肤科会诊后考虑为毛囊炎或输液反应，给予抗过敏治疗后患者皮疹有所消退，但皮肤色素沉着未改变且有逐渐加深的趋势。5月27日患者躯干部的皮疹有所减退，下肢皮疹仍较明显，皮肤色素沉着蔓延至全身（包括面部）。6月4日患者周身散在的皮疹已完全消退，但皮肤色素沉着未见变化。患者于6月14日撤除ECMO管路。因支气管胸膜瘘于6月22日行右侧胸腔镜手术并留置闭式引流管，持续胸腔冲洗及引流。西多福韦抗腺病毒治疗3剂后复查腺病毒转阴。6月25日停用所有抗菌药物，以强化痰液引流、支气管镜吸痰及胸腔冲洗引流治疗为主。病情稳定后于8月6日转出至普通病区继续治疗。

随访：2019年3月患者复查时，皮肤色素沉着较前减轻，但仍呈较深的肤色。

四、讨论

（一）多黏菌素B致皮肤色素沉着的相关性分析

多黏菌素B致皮肤色素沉着为说明书中未标注的不良反应，根据Naranjo的APS评分法，通过文献检索该不良反应，以前已有报告；患者为使用多黏菌素B的过程中出现皮肤色素沉着；当停用多黏菌素B后，直至出院时患者的皮肤色素沉着情况未再加重；该不良事件无法用患者的原发病解释，但合并用药可能有影响，因而评分为4分，关联性评价为“可能”。

重症感染患者通常合并使用多种药物，特别是多黏菌素在治疗中不推荐单药使用，需要联合其他抗感染药。在抗感染药中，替加环素为米诺环素衍生物，已有相关报道称可能引起皮肤色素沉着，所以在2007年首次报道多黏菌素和替加环素联合治疗引起皮肤色素沉着时，作者认为替加环素是该不良反应的第一怀疑药品。然而随着报道数量增多，特别是2016年和2017年的2个回顾性病例对照研究发现，未合并使用可能引起该类不良反应的药物，仅使用多黏菌素，也可能发生皮肤色素沉着。当然，不可忽视合并使用可以发生同类不良反应的药物的情况下更容易导致其发生。

（二）多黏菌素B致皮肤色素沉着的相关研究进展

多黏菌素B所致的皮肤不良反应的表现呈多样性，既可表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹，也可表现为皮肤色素沉着（skin hyperpigmentation，SH）。研究显示，成人和新生儿单独或联合静脉注射多黏菌素B治疗后均可观察到SH，同时面部皮肤颜色的第一次变化是最明显的，且在整个治疗过程中均保持不变。文献报道中病例多无体重相关数据，但从日剂量判断，多数未超过推荐剂量。多黏菌素导致皮肤色素沉着多出现在治疗前期，报道最早出现在给药后第3日，最晚出现在20余日，由于对皮疹严重程度的判读不同，可能造成对该类不良反应发生时间的判断差异，但总体来看，多发生在治疗前期。该类不良反应主要首发于头面部、颈部和胸部等部位，个别患者四肢也会出现。初期表现为暗红色丘疹样皮疹，无疼痛、无瘙痒，之后颜色不断加深并蔓延至全身，出现色素沉着样改变，随着治疗进行，皮肤色素沉着不断加重。停药之后皮疹有所缓解，但色素沉着减轻很慢，多数患者在数月后仍未能恢复原貌，仅有1例报道在6个月后完全恢复，多数未能完全恢复或未继续追踪。目前对于多黏菌素B致皮肤色素沉着的相关报道多为个案报道，缺乏大规模相关研究，所以机制尚不明确，可能的机制包括：①多黏菌素B诱导组胺的释放和黑色素的合成，组胺可以激活黑素细胞的H₂受体，上调酪氨酸酶和蛋白激酶A的活性，促进黑色素生成，这也解释了为何色素沉着多发生在头颈部，因为这里的皮肤含有更多的黑素细胞；②患者皮肤活检的组织病理学结果发现表皮朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞增殖，朗格汉斯细胞在慢性炎症性皮肤病中起着至关重要的作用，因此意味着患者可能处于炎症后病理进展阶段；③Choi H.等研究发现白细胞介素-6可以抑制黑素细胞的增殖和黑色素的生成，而Mattos K. P. H等发现多黏菌素B导致皮肤色素沉着的患者中白细胞介素-6的表达较低，两者之间可能有一定的关系。

多黏菌素为一大类药物，包括作为多黏菌素类的前体药物的黏菌素（colistin）或多黏菌素E甲磺酸钠（colistimethate sodium，CMS），代谢为活性产物多黏菌素E；多黏菌素E本身［以黏菌素的基本活性（colistin base activity，CBA）测定］是由超过30种组分（多黏菌素A和多黏菌素B为主要组分）组成的；以及多黏菌素B。除多黏菌素B外，其他均无相关不良反应的报道，而黏菌素在国外的应用更广，特别是在2007年首次报道后，直到2015年才有再次报道，也可能与此期间使用多黏菌素B较少有关，由此或许可以推断皮肤色素沉着为多黏菌素B的独特不良反应，具体机制有待进一步研究，可能与多黏菌素B与多黏菌素E化学结构上的差异有关。

（三）多黏菌素B致皮肤色素沉着的防治建议

由于机制不明确，尚无预防或治疗该类不良反应的很好的方法，有文献认为累积剂量和急性肾损伤与皮肤色素沉着的发生有关。然而从临床治疗角度考虑，由于皮肤色素沉着并不会导致患者的不良预后，且患者本身无疼痛、瘙痒等不适感觉，感染的控制才是治疗的关键，因此不会考虑因为此类不良反应而减停多黏菌素B。但是，从患者日后的生存质量考虑，可以采用减少黑色素沉积的一般方法，如避免日光或紫外线照射、皮肤美白剂、局部光疗等方案可能也有一定效果。

五、小结

多黏菌素B是治疗对其他抗菌药物广泛耐药细菌的严重感染的常用药物，近几年在国内才被广泛应用，临床医生对其不良反应并不是十分了解，或者有时容易忽视。除皮肤色素沉着外，多黏菌素B还能引起其他多种不良反应，在临床使用过程中应密切监测患者的生命体征及病情变化，尤其需警惕肾毒性、神经毒性，也需注意鉴别皮肤色素沉着与药疹等过敏性皮疹，保证患者用药安全。在一线工作的临床药师也应关注，并用自己所掌握的药学知识帮助医生甄别药品不良反应，给予适当的处理或监测建议，将药品不良反应对患者的危害降至最低。

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（陈　玥）

案例9 一例磺胺过敏患者的肺孢子菌肺炎的抗感染治疗

一、案例背景知识简介

肺孢子菌肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia，PCP）是一种多发生于免疫功能受损个体中的感染，严重时可能会危及患者生命。CD4细胞计数较低的人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者发生PCP的风险最高。风险较高的其他个体包括造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）和实体器官移植受者、癌症患者（尤其是血液系统恶性肿瘤患者）及使用糖皮质激素、化疗药物和其他免疫抑制剂的患者。随着接受免疫抑制剂的患者数量持续增加，PCP的发病率也在不断升高。非HIV感染者中，发生PCP的最显著的危险因素为糖皮质激素联用其他免疫抑制剂（如环磷酰胺）治疗，以及有细胞免疫介导的其他缺陷。PCP患者首选复方磺胺甲唑（磺胺甲唑-甲氧苄啶，sulfamethoxazole-trimethoprim，SMZ-TMP）治疗，然而临床有部分患者对磺胺过敏。本文讨论一例磺胺过敏患者的PCP治疗过程，对如何为该类患者提供个体化药学服务进行分析和探讨。

二、病例内容简介

患者，男性，48岁。主诉“乏力半个月，发热、呼吸困难5～6日”，于2018年8月20日转入呼吸与危重症医学科。患者半个月前无明显诱因出现乏力、食欲减退，晨起明显，无咽痛、流涕、发热、咳嗽、腹泻等，自服“利巴韦林颗粒、阿奇霉素分散片”等药物，效果差。近5～6日患者出现发热，体温最高40℃，伴呼吸困难，感头晕、无力，无咳嗽、咳痰、流涕，无周身疼痛，未治疗。近3日出现腹泻，4～5次/d，稀水便，无脓血便，无腹痛，间断恶心，未呕吐。昨日就诊于当地县医院急诊科，血常规：WBC 7.89 × 109/L，LYM 1.61 × 109/L，N% 77.4%，Hb 116g/L，PLT 240 × 109/L；尿常规：尿潜血（+++），尿蛋白（++）。予以抗感染治疗（具体药物不详），患者仍有发热、呼吸困难。今日就诊于上级医院急诊，动脉血气分析（吸氧 3L/min）：pH 7.52，PaCO₂ 28mmHg，PaO₂ 115mmHg，HCO₃-22.9mmol/L，BE 0.8mmol/L，LAC 1.3mmol/L；血气分析（FiO₂ 50%）：pH 7.48，PaCO₂ 29.8mmHg，PaO₂ 58.8mmHg，HCO₃- 22.2mmol/L，碱剩余（base excess，BE）-0.1mmol/L，LAC 1.1mmol/L；血常规：WBC 6.48 × 109/L，LYM 1.46 × 109/L，N% 74.6%，Hb 123g/L，PLT 208 × 109/L；PCT 0.69μg/L；凝血功能：PT 14.0秒，PTA 85%，APTT 36.6秒，D-D 4.62mg/L；血生化：GPT 20U/L，GOT 39U/L，ALB 25.3g/L，STB 21.95μmol/L，BUN 5.7mmol/L；心肌梗死四项：肌红蛋白（myoglobin，Mb）181.5μg/L，肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）1.33μg/L，心肌肌钙蛋白 T（cardiac troponin T，cTnT）0.04μg/L，氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）704ng/L。胸部CT示双肺弥漫分布大片状模糊实变影，予以哌拉西林他唑巴坦4.5g、更昔洛韦350mg，静脉滴注。自发病以来，患者的精神、食欲欠佳，大、小便如常，近3个月体重减轻约15kg。

既往史：

3个月前因双下肢水肿确诊为肾病综合征，口服泼尼松60mg q.d.、雷公藤20mg t.i.d.、来氟米特10mg t.i.d.；发现高血压3个月，收缩压最高150mmHg，口服氯沙坦0.1g q.d.、乐卡地平10mg t.i.d.、瑞舒伐他汀钙10mg q.d.、酒石酸美托洛尔25mg t.i.d.；发现血糖升高半年，近期口服二甲双胍缓释片0.5g b.i.d.。

过敏史：

自述对“磺胺类药物”过敏。

入院查体：

体温38.9℃，心率105次/min，呼吸28次/min，血压123/61mmHg，无创持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）辅助呼吸，FiO₂ 60%。身高167cm，体重80kg。患者神志清楚，双肺呼吸音清，双肺未闻及干、湿啰音。心律齐，腹软，无压痛，肠鸣音4次/min，双下肢不水肿。

辅助检查：

动脉血气分析（FiO₂ 50%）示pH 7.48，PaCO₂ 29.8mmHg，PaO₂ 58.8mmHg，HCO₃- 22.2mmol/L，BE -0.1mmol/L，LAC 1.1mmol/L。血常规示WBC 12.5 × 109/L，LYM 3.41 × 109/L，PCT 0.7μg/L。凝血功能示 Fib 10.13g/L，D-D 4.04mg/L，血浆纤维蛋白（原）降解产物［fibrin（ogen）degradation product，FDP］11.72mg/L。血生化示GPT 54U/L，镁0.7mmol/L。

入院诊断：

①重症社区获得性肺炎：肺孢子菌肺炎？②Ⅰ型呼吸衰竭；③肾病综合征；④高血压（1级，很高危）；⑤2型糖尿病。

三、主要治疗经过及典型事件

患者长期使用较大剂量的激素、淋巴细胞低，属于免疫抑制人群，入院影像学表现不能排除PCP和巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染，且属于细菌感染高风险人群，根据CURB-65评分诊断为重症社区获得性肺炎，入住重症监护病房。初始抗感染治疗方案为复方磺胺甲唑1.44g p.o. q.6h.（因患者自述过敏而暂未执行），更昔洛韦250mg i.v.gtt. q.d.，哌拉西林他唑巴坦4.5g i.v.gtt. q.8h.，卡泊芬净50mg i.v.gtt. q.d.。医生提请临床药学会诊。会诊发现患者的过敏史自述对“磺胺类药物”过敏，其过敏反应表现为“阴囊部红肿”，无全身严重症状出现。故建议患者进行磺胺脱敏试验，成功脱敏后可停用卡泊芬净，单用复方磺胺甲唑1.44g p.o. q.6h.的治疗方案。入科第3日患者的BALF检查示肺炎支原体核酸检测、人肺孢子菌核酸检测、人巨细胞病毒核酸检测均为阳性。更改抗感染药物方案为复方磺胺甲唑1.44g p.o. q.6h.，更昔洛韦250mg i.v.gtt. q.d.，莫西沙星400mg i.v.gtt. q.d.。入科第16日痰标本肺炎支原体核酸检测阴性，停用莫西沙星。入科第19日生命体征平稳，体温36.2℃，心率64次/min，呼吸20次/min，血压132/62mmHg，SpO₂ 96%～98%，经鼻无创CPAP辅助通气（FiO₂ 44%）。患者晨起时未诉呼吸困难，神志清楚，口唇无发绀，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。转入呼吸科普通病房继续治疗。

四、讨论

（一）肺孢子菌肺炎的药物治疗

非HIV感染的PCP患者推荐使用SMZ-TMP作为首选治疗药物。肾功能正常患者的SMZ-TMP剂量为15～20mg/（kg·d），分3次或4次静脉给药或口服，该给药剂量以甲氧苄啶（TMP）成分计，并且TMP以mg/（kg·d）来表示。由于SMZ-TMP的口服生物利用度高，胃肠道功能正常的所有患者都适合口服给药。治疗PCP的其他药物主要是在HIV感染者中进行研究的。无法使用SMZTMP时，治疗PCP的其他方案包括克林霉素+伯氨喹、TMP +氨苯砜、阿托伐醌，以及静脉用喷他脒。对于重度疾病，优选克林霉素+伯氨喹，因为其毒性低于静脉用喷他脒。耶氏肺孢子菌囊壁含有β-D-葡聚糖，棘白菌素类（如卡泊芬净）能抑制其合成。然而，棘白菌素类在人类PCP的治疗中几乎没有已被证实的价值，并且已有使用棘白菌素类的患者出现PCP进展的报道。因此不推荐使用卡泊芬净替代磺胺类药物进行治疗，除非该患者有其他真菌感染的证据，需要使用卡泊芬净覆盖可能的病原体（如念珠菌血流感染）。考虑患者目前的情况，建议在磺胺脱敏试验后停用卡泊芬净，如患者在脱敏试验后仍无法耐受，可考虑使用克林霉素+伯氨喹，而非单用卡泊芬净。

PCP的疗程：考虑到非HIV感染者可能出现暴发性表现和不良结局，建议治疗持续21日。至治疗的第7日时，未HIV感染的PCP患者应该开始出现临床改善。治疗7日后没有改善的患者被认为是治疗失败。治疗失败的患者应考虑二线药物，如克林霉素+伯氨喹。大约15%的PCP患者存在不止1种机会性感染，因此治疗失败的患者应评估是否伴随其他感染。本例患者初始经验性治疗使用哌拉西林他唑巴坦，后因肺炎支原体阳性换用莫西沙星，均可有效覆盖CAP的常见细菌性病原体，同时应注意加强感染控制，避免院内感染。

（二）磺胺过敏患者的脱敏疗法

磺胺类药物的过敏反应发生率在1%～3%，临床表现为药疹，甚至可出现渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱性表皮松解萎缩性皮炎等严重不良反应。固定性药疹好发于外生殖器、口唇和手背等处，具有一定的潜伏期，如重复用药，机体处于致敏状态，则会迅速发生。固定性药疹的特点是先有局部瘙痒，继而出现圆形或椭圆形红斑，颜色为鲜红色或紫红色，具水肿性，发作越频则颜色越深，愈后可见遗留色素沉着。此皮疹与其他皮疹症状的明显区别在于每次服用同样的药物后常在同一部位发生。既往有过敏史的患者，往往说明患者的易感性较高。如果患者存在用药禁忌，但因病情需要而无更好的替代药物时，要根据患者既往对磺胺类抗菌药物的过敏反应情况来判断。若患者既往为严重或威胁生命的过敏反应，如速发型超敏反应、中毒性表皮坏死和肝毒性等，则不应使用；若患者既往反应为轻至中度，在没有其他更好的替代药物的前提下，可在密切监护下从小剂量开始使用。一旦有过敏症状产生，立即停用可疑致敏药物，大量饮水或输液促进体内药物的排泄；轻症者可应用抗组胺药、维生素C及钙剂抗过敏，重症者加用糖皮质激素，如遇严重的药疹及早采用各种治疗措施。

考虑磺胺类药物在PCP治疗中的重要性，一些有单纯性磺胺类皮肤反应而无全身反应过敏史的患者可尝试再次使用SMZ-TMP。通常采用逐级递增的剂量进行SMZ-TMP脱敏，专家共识建议采用SMZ-TMP小儿混悬液（含TMP 8g/L和SMZ 40g/L）进行脱敏。虽然大部分患者在再次使用全剂量的SMZ-TMP时也许能够耐受，但用1～2周的时间逐渐增加剂量可降低发生不良反应的风险。考虑本例患者病情危重，故建议采取快速剂量递增的方法进行脱敏。患者于8月21日17时开始进行磺胺脱敏试验，0小时将复方磺胺甲唑片（每片含磺胺甲唑400mg、甲氧苄啶80mg）1片溶于2 000ml温开水中，口服2ml；第1小时再口服20ml；第2小时将复方磺胺甲唑片1片溶于20ml温开水中，口服2ml；第3小时口服0.5片；第4小时口服1片；第5小时口服2片。每次口服后均口服180ml温开水。试验过程中，患者未诉任何不适，基本生命体征无明显变化，无皮疹、风团、水疱等皮肤反应，无消化道不适。之后给予3片p.o. q.6h.的治疗方案，并加强药学监护，整个治疗过程中患者未出现皮疹等过敏反应。

（三）磺胺类药物使用中的药学监护

磺胺类药物除过敏反应较为常见外，还可能有恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、头痛、乏力等症状，偶见中枢神经系统毒性反应。一般抗PCP所需的疗程长，磺胺类药物的剂量较大，可能引起中性粒细胞与血小板减少，应当定期检测血常规、尿常规，若出现结晶尿或其他肾损伤情况，要时及时调整剂量；同时需要补充叶酸、维生素B。使用磺胺类药物同时可服用碳酸氢钠碱化尿液，并建议给予足够的液体量。

五、小结

随着接受免疫抑制剂的患者数量持续增加，PCP的发病率也在不断升高。PCP患者首选SMZ-TMP治疗，然而临床上有部分患者对磺胺过敏。若患者既往磺胺过敏反应为轻至中度，在没有其他更好的替代药物的前提下，可在密切监护下从小剂量开始使用，即进行脱敏试验。本例患者在密切的药学监护下进行快速剂量递增的磺胺脱敏试验，反应良好，整个后续治疗过程中未出现药物相关不良反应。临床药师在治疗过程中对脱敏试验的操作方式进行指导，加强对患者的密切监护，提供个体化的药学服务。

参考文献

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（陈　玥）

案例10 一例神经外科术后颅内鲍曼不动杆菌感染的治疗

一、案例背景知识简介

鲍曼不动杆菌为医院获得性脑膜炎或脑室炎的常见病原体，为神经外科术后感染的重要病原体之一。中国细菌耐药监测网（CHINET）2022年统计数据中，脑脊液标本分离菌种第1位为表皮葡萄球菌（18.5%），第2位即鲍曼不动杆菌（11.5%）。考虑到临床上表皮葡萄球菌有部分为标本污染，而鲍曼不动杆菌多为致病菌，部分研究认为鲍曼不动杆菌有可能成为神经外科术后颅内感染的首位病原体。同时，我国不动杆菌耐药率高，CHINET 2022年统计数据中其对亚胺培南、头孢他啶和头孢哌酮舒巴坦的耐药率分别为65.8%、66%和52.1%，临床治疗非常困难，严重影响患者的预后和生存质量，并增加患者的经济负担。血脑屏障导致常用抗菌药物很难在颅内达到有效的治疗浓度，进一步增加治疗的难度。本文报道一例巨大听神经瘤切除术后多重耐药鲍曼不动杆菌（multidrug resistance Acinetobacter baumanii，MDR-AB）颅内感染患者的抗感染治疗过程，以期为临床治疗提供参考。

二、病例内容简介

患者，女性，44岁，身高167cm，体重55kg。以“左桥小脑角区占位”入院，于2019年11月29日在气管插管全麻下行左侧枕下乙状窦后入路巨大听神经瘤切除术，次日行左侧小脑、脑桥内血肿清除术。

既往史：

肝炎病史10余年（具体不详）；1994年行乳腺淋巴瘤手术；1995年行自体骨髓移植后进行全身放化疗共20余次；2016年复发胃肠道淋巴瘤，行放化疗治疗。

入院查体：

神志清楚，格拉斯哥昏迷评分（GCS）15分，张口向右侧歪斜，额纹不对称，鼓腮漏气，示齿口角右偏，左耳听力初测下降，余神经查体未见明显异常。

辅助检查：

头颅MRI提示左侧桥小脑角区巨大占位。

入院诊断：

左桥小脑角区占位。

三、主要治疗经过及典型事件

患者术后转入神经外科监护室，发热，胸部CT提示肺部感染，脑脊液检查提示颅内感染，给予美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.联合万古霉素1g i.v.gtt. q.12h.经验性治疗。12月8日测定万古霉素的血药浓度，结果为13.12mg/L，达药物治疗浓度，但患者仍持续高热。12月9日停用万古霉素，改为利奈唑胺600mg i.v.gtt. q.12h.，并增加美罗培南的剂量至2g q.8h.。12月11日脑脊液培养结果回报为多重耐药鲍曼不动杆菌，药师建议治疗方案改为头孢哌酮舒巴坦3g i.v.gtt. q.8h.联合舒巴坦1g i.v.gtt. q.6h.、米诺环素100mg p.o. q.12h.。12月13日患者仍然意识不清并高热，入手术室内镜下清理颅内菌斑及沉积物，行第三脑室及透明隔造瘘并双侧脑室置入Ommaya囊。此时患者的肺部感染也有加重，多次痰培养均为产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamase，ESBL）的肺炎克雷伯菌。药师查阅文献后，根据医院可供应的药品目录，考虑患者中枢神经系统及肺部感染，以及当前的血小板、肝功能情况，建议美罗培南2g q.8h.持续4小时静脉泵入，联合替加环素100mg q.12h.静脉给药，并结合替加环素5mg q.12h.双侧脑室内给药（每侧2.5mg）。此后患者的情况逐渐好转，2020年1月8日停用替加环素和美罗培南，继续应用头孢哌酮舒巴坦3g q.8h.巩固治疗，后患者转院康复治疗。

四、讨论

（一）多重耐药鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染的药物选择

国内外指南均指出，对于中枢神经系统鲍曼不动杆菌感染，可选择美罗培南静脉泵入，对于碳青霉烯类耐药菌株可考虑使用头孢哌酮舒巴坦、舒巴坦联合米诺环素，必要时可联合鞘内给药，如使用黏菌素。本例患者的治疗中，需要考虑的因素较多：患者既往用药先后使用万古霉素、利奈唑胺联合美罗培南，且美罗培南的初始剂量对于颅内感染来说偏小，治疗效果不佳。在中枢神经系统感染脑脊液病原菌培养结果明确为鲍曼不动杆菌后，药师建议使用高剂量舒巴坦联合米诺环素的方案，考虑患者同时有肺部感染，病原菌为产ESBL的肺炎克雷伯菌（头孢哌酮舒巴坦敏感），故采用头孢哌酮舒巴坦联合舒巴坦、米诺环素的方案。然而用药3日后治疗效果不明显，且患者出现肝损伤、血小板降低等不良反应。在积极行外科手术控制感染灶的基础上，综合考虑药物的治疗效果和不良反应，药师建议可使用高剂量美罗培南静脉泵入，联合替加环素，此方案可兼顾多重耐药鲍曼不动杆菌和产ESBL的肺炎克雷伯菌。但该方案静脉给药不能保证中枢神经系统内替加环素的药物浓度，检出病原菌为美罗培南MIC≥16mg/L的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌，美罗培南不能达到良好的治疗效果，美国感染病学会（IDSA）医院获得性脑膜炎和脑室炎指南推荐黏菌素或多黏菌素B，静脉联合鞘内/脑室内给药。由于患者所入医院并无黏菌素、多黏菌素B可供临床使用，在查阅文献、获得患者家属知情同意的基础上，药师建议临床采用替加环素脑室内给药的方案。

（二）替加环素超说明书用药的循证医学证据

替加环素是第一个静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素，抗菌谱广，被批准用于治疗复杂腹腔内感染、皮肤及软组织感染和社区获得性肺炎，其对多重耐药或广泛耐药不动杆菌具有较强的抗菌活性。替加环素由于中枢神经系统透过率低，所以临床上并没有充分的证据证明替加环素可以用于治疗多药耐药/广泛耐药（multiple drug resistant/extensive drug resistant，MDR/XDR）的耐药菌引起的中枢神经系统感染。使用较高剂量的替加环素（100mg，q.12h.）相比于常规剂量能够提高脑脊液内的药物浓度，但患者可能会出现全身性不良反应而导致不能耐受。关于替加环素鞘内、脑室内注射的文献多为个案报道，尚无大规模的临床研究。替加环素为米诺环素衍生物，作为一个脂溶性较强、分布较广的药物，推测该药可能与米诺环素有类似的性质，具有一定的血脑屏障通透能力，但由于血药浓度过低，导致没有足够的药物剂量能够进入中枢神经系统。通过脑室内给药，可以使药物直接进入中枢神经系统，发挥其组织分布广的特性，在脑膜和脑组织中达到足够的浓度，也可能避免该类药物作为一个抑菌剂而导致的治疗效果不佳的问题。文献报道的替加环素脑室内/鞘内给药剂量各异，2.5～10mg，每日1次或2次均有报道。由于本例患者双侧植入Ommaya囊，为给药带来一定的便利，故药师建议从较小剂量但相对高频次给予，以便观察疗效和不良反应。患者经此方案治疗25日后疗效较好，各项炎症指标和临床症状缓解，影像学恢复，病原学培养转阴，意识状态清楚，考虑治疗有效，且未出现不良反应，故考虑降阶梯治疗。由于患者为长期卧床的医院获得性肺炎高危患者，结合既往病原体检出和药敏试验结果，给予头孢哌酮舒巴坦继续巩固治疗。但需注意的是，头孢哌酮舒巴坦无法透过血脑屏障，故中枢神经系统感染单独使用该药的常规剂量疗效不佳，所以应在患者中枢神经系统感染治疗疗程足够后再考虑换用该药，避免感染复发。一般革兰氏阴性菌的中枢神经系统感染治疗应至少21日，根据耐药菌情况延长，对于经适当抗菌治疗后重复培养阳性的患者，治疗应持续至最后一次阳性培养后的10～14日。

（三）抗感染治疗方案的药学监护

本例患者既往有肝炎、淋巴瘤病史，在前期使用利奈唑胺、头孢哌酮舒巴坦治疗的过程中出现明显的肝功能异常（GPT、GOT均大于300U/L）、血小板降低（一度降低至小于50 × 109/L），除感染、原发病外，无法排除可能有药物相关不良反应，故在制订抗感染方案时需综合考虑疗效和不良反应。由于该患者脑脊液培养鲍曼不动杆菌（美罗培南的MIC≥16mg/L，替加环素纸片法提示敏感，多黏菌素未测，其余均耐药）、痰培养产ESBL肺炎克雷伯菌（β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和美罗培南敏感），故替加环素为患者必须选择的治疗药物之一，然而标准剂量的替加环素可能导致医院获得性感染治疗失败，而高剂量的药物患者可能不易耐受。由于患者病情危重，在获得知情同意后，采用高剂量替加环素（100mg q.12h.）静脉联合脑室内给药，并联合美罗培南静脉泵入的方案。由于此方案抗菌药物的剂量较高，预测可能会出现肝损伤、胃肠道反应、抗生素相关性腹泻等常见不良反应，故同时给予保肝药、益生菌、适宜的肠内营养制剂等辅助治疗，并密切监测患者的肝功能、血液系统和胃肠道功能变化情况。由于采用超说明书的脑室内给药方案，也对患者的中枢神经系统不良反应进行密切监测，特别是可能出现的精神异常、意识状态改变、癫痫等情况。患者在治疗过程中对药物的耐受性较好，并未出现不能缓解的严重不良反应，脑室内给药也未出现中枢神经系统不良反应。

（四）多重耐药鲍曼不动杆菌感染的非药物治疗

对于中枢神经系统感染的治疗，脑室外引流和彻底的外科清创是比药物更加重要的治疗手段，感染灶的控制是治疗的根源。本例患者可以治疗成功，与及时的脑室清创和Ommaya囊植入有直接关系。Ommaya囊能长期或永久性地留置，其管较粗短，相比腰大池引流管不易堵塞，且更不易脱落，有利于反复穿刺囊或经囊穿刺持续外引流，直至达到完全治疗的目的，极少出现逆行感染。文献报道中替加环素局部给药有脑室内给药和鞘内给药2种方案，但考虑鞘内给药存在颅内压较高、渗透压梯度、药物浓度弥散不均匀等问题，仍建议通过脑室内给药的方案，而Ommaya囊能够很好地实现这种给药方式，给本例患者带来获益。

五、小结

本文报道了一例通过Ommaya囊脑室内给药治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染案例的药物治疗经过。通过高剂量替加环素静脉联合脑室内给药，联合使用高剂量美罗培南静脉泵入的方案，成功治疗了美罗培南MIC≥16mg/L的多重耐药鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染。鲍曼不动杆菌颅内感染为神经外科最棘手的术后并发症之一，各医疗机构可获取的药物有所不同，期望本方案能为临床增加更多的治疗选择。同时，也需更多的研究进一步证明替加环素脑室内给药对颅内感染的治疗价值。

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（陈　玥）

案例11 一例股骨干骨折术后感染的病例分析

一、案例背景知识简介

骨折不愈合又称骨不连，经临床或X线证实骨折已停止愈合且估计不会再连接时诊断为骨不连。1986年FDA的一个专门小组为研制检测骨折愈合的装置，将骨不连定义为“损伤和骨折后至少9个月，并且已有3个月没有进一步愈合的倾向”。研究表明，骨折内固定术后感染是感染性骨不连的主要原因。骨折内固定术后感染一直是骨科中的难题，尽管可以应用手术清创术和长期抗生素治疗，但是复发率高达30%，且病程长、易复发，仍是创伤骨科治疗的难题。感染可由血源性微生物引起，也可以从感染组织扩散而来，包括置换关节的感染、污染性骨折及骨科手术术后感染等，最常见的病原体是革兰氏阳性菌。随着医疗技术的发展，临床上对骨折内固定术后感染的治疗方法也有较大发展。本文通过对一例股骨骨折内固定术后感染的患者的药学监护，为骨折内固定术后感染治疗的药学服务提供参考。

二、病例内容简介

患者，女性，藏族，27岁，身高164cm，体重68kg，BMI 25.3kg/m2。患者于2016年1月因车祸致左股骨颈骨折伴髋关节脱位、双侧股骨干骨折、骨盆骨折、右桡骨远端骨折，在当地医院行右股骨颈空心钉固定、股骨干钢板螺钉固定。2016年12月右大腿发现感染，给予取出内固定并用外固定架固定，置管冲洗引流治疗，术后抗感染治疗。2017年4月予以外固定架调整，断端清理，人工骨植入术，伤口愈合后出院。2018年1月再次在外院行外固定架拆除、股骨髓内钉植入、植骨术治疗，伤口一直未愈合。2018年3月12日为进一步治疗入院。

既往史：

既往体健。否认食物、药物过敏史。

入院查体：

体温37.1℃，脉搏78次/min，呼吸19次/min，血压128/79mmHg。神志清醒，查体合作。右大腿皮肤窦道形成，有少量黄色脓性液体流出；右大腿未见明显肿胀，右股骨干有压痛、叩击痛。其余查体未见明显异常。

辅助检查：

X线片和CT示右股骨干见髓内钉固定，中段可见骨不愈合，植骨痕迹。2018年3月13日实验室检查示WBC 6.7 × 109/L，RBC 4.83 × 1012/L，Hb 146g/L，N% 56.8%，PLT 171 × 109/L，CRP 14.9mg/L，ESR 44mm/h，GPT 46U/L，ALB 48.6g/L，ALP 130U/L，余正常。

入院诊断：

①右股骨干骨折术后感染性骨不连；②左股骨颈骨折术后；③左股骨干骨折术后；④右桡骨远端骨折术后。

三、主要治疗经过及典型事件

患者入院后于3月14日留取4份窦道分泌物培养，3月18日培养结果均回报为大肠埃希菌，ESBL（+），对阿米卡星、复方磺胺甲唑、四环素、亚胺培南、美罗培南、氯霉素敏感；对氨苄西林、哌拉西林、头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟、氨曲南、左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素耐药；对阿莫西林克拉维酸和哌拉西林他唑巴坦中介。创伤骨科请临床药学室会诊，建议初始治疗方案为注射用头孢哌酮舒巴坦3g i.v.gtt. q.12h.，但头孢哌酮舒巴坦皮试阳性，换用注射用美罗培南1g i.v.gtt. q.8h.。3月22日患者在全麻下行扩创、内固定物取出术，美罗培南抗生素骨水泥珠链植入，术中出血约500ml。扩创前后留取细菌培养，3月23日体温 36.3℃，WBC 12.06 × 109/L，Hb 114g/L，N% 79.4%，CRP 85.7mg/L，ESR 55mm/h。3月28日细菌培养结果回报大肠埃希菌，对阿米卡星、氯霉素、亚胺培南、美罗培南、复方磺胺甲唑及四环素敏感。4月9日体温36.6℃，WBC 9.01 × 109/L，Hb 127g/L，N% 70.4%，CRP 3.9mg/L，ESR 39mm/h。抗感染治疗疗效较好，停用美罗培南，序贯给予米诺环素100mg p.o. b.i.d.联合复方磺胺甲唑0.96g p.o. b.i.d.。4月10日口服序贯治疗后出现过敏，全身荨麻疹伴瘙痒。对症予以氯雷他定10mg p.o. q.d.，地塞米松5mg i.v.。抗感染治疗方案再次更换为美罗培南，4月11日输注美罗培南于11时结束后，11时30分再次出现全身风团样荨麻疹，伴严重瘙痒。予以西替利嗪10mg p.o. q.d.，晨服；氯雷他定10mg p.o.，每晚 1次（q.n.）。4月17日 CRP 4.60mg/L，ESR 29mm/h。患者术后恢复顺利，无发热，伤口干燥、愈合好，出院予以依替米星0.3g i.v.gtt. q.d.× 2周。治疗期间嘱患者多饮水，定期复查血常规、CRP、ESR，监测肝、肾功能。

四、讨论

（一）骨折内固定术后感染的病原微生物

一项国内的回顾性研究分析3 728例患者四肢创伤性骨折术后的细菌感染率为1.37%（51/3 728）。革兰氏阴性菌感染以大肠埃希菌9例（16%）、阴沟肠杆菌4例（7%）、肺炎克雷伯菌2例（4%）为主。刘颖等报道，1 006例创伤感染患者共检出121种1 257株致病菌，其中大肠埃希菌中ESBL检出率为70%。2个独立点深部组织培养标本或内置物表面标本发现同样的细菌，以及术中取出的深部组织标本经组织病理学检查确认存在微生物，是诊断骨折内固定术后感染的重要依据。该患者虽然只留取4份窦道分泌物标本，但培养均为同一结果，对于诊断而言同样具有重要的临床意义。若血培养阴性，须做骨组织培养，窦道分泌物培养不能预测骨组织培养结果。随后术中取坏死组织培养，证实初期的窦道分泌物细菌培养结果（大肠埃希菌）具有临床意义，然而该株大肠埃希菌的高耐药性为后期临床治疗带来很多困扰。

（二）骨折内固定术后感染的治疗

1.经验性治疗

《热病》中推荐的经验性治疗方案：在留取血、感染骨标本进行病原学检查后开始经验性治疗；首选方案应覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，万古霉素15～20mg/kg i.v.gtt. q.8h.或q.12h.联合头孢他啶或头孢吡肟2g q.8h.，万古霉素的谷浓度维持在15～20mg/L。备选方案：利奈唑胺600mg i.v.gtt.或p.o. q.12h.联合头孢他啶或头孢吡肟2g q.8h.。

2.目标治疗

该患者培养结果明确，为产ESBL大肠埃希菌，感染患者的严重程度是选用抗菌药物的重要参考依据之一，同时药物在骨组织中的分布也是需要重视的因素。β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合药物中，头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦在体外药敏试验敏感的情况下临床有效率在80%以上。但该患者头孢哌酮舒巴坦皮试阳性，而碳青霉烯类抗菌药物对产ESBL菌株具有高度抗菌活性，是目前治疗产ESBL肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物，因此根据该株大肠埃希菌选择碳青霉烯类的美罗培南是非常合适的。目标治疗可以采用注射和口服给药的序贯疗法。骨折愈合后常需取出内固定物才能清除感染灶。抗感染药治疗的持续时间为4周～6个月不等：最初手术广泛清创后进行抗感染治疗，持续4～6周是非常必要的。若无法通过手术去除内置物，这种感染的情况由于有细菌生物被膜的形成，抗感染的总体应用时间推荐延长到3～6个月。该患者行扩创、内固定物取出术，美罗培南抗生素骨水泥珠链植入，临床药师建议总的抗感染药治疗疗程应持续4～6周。

3.抗生素骨水泥

根据假体周围感染的治疗经验，抗生素骨水泥作为一种有争议但具有临床疗效的治疗方法，被广泛应用于骨折内固定术后感染的治疗。根据骨感染的病原微生物分布、局部药物高浓度的需要及骨水泥在凝固和聚合反应中放热等因素，用于制备骨水泥的抗生素需要抗菌谱广、产生抗菌作用的药物浓度相对较低、天然耐药菌株较少、不易产生细菌耐药性、蛋白结合率低、过敏性低、对骨水泥的机械性影响相对较小、化学稳定性与热稳定性高、水溶性好、能够从骨水泥中较好地释放。由于抗菌药物注射液可能对骨水泥的机械性产生较大影响，临床应用多选用注射用粉针。为了增加释放的表面积，可做成抗生素珠链。有证据表明，当抗生素加载不超过骨水泥的10%对骨水泥的机械性影响不大，因此推荐每袋40g骨水泥中可以加入4g抗生素。美罗培南制剂属于注射用粉针剂，对热的稳定性较好，对骨水泥的固化时间和力学强度影响较小，是本例患者骨水泥中添加抗生素非常合适的选择，临床药师建议每袋骨水泥中加入不超过4g美罗培南制作抗生素骨水泥。

（三）药物所致荨麻疹的治疗

患者开始口服序贯治疗后出现过敏，全身荨麻疹、风团，伴瘙痒感，高度怀疑药物导致的荨麻疹，给予停药和对症处理后缓解。换回以前的美罗培南治疗方案，仍然出现荨麻疹，而在之前的美罗培南治疗过程中，患者并未发生过敏反应。患者再次发生过敏反应的情况属于连带过敏反应。连带过敏反应是指正常情况下患者仅对一种药物产生过敏反应，但是机体如果处在高敏状态下，可能会对几种药物同时产生过敏反应。当机体恢复正常状态时，则只对某一种药物仍产生过敏反应。因此机体在高敏状态下对任何药物均可能产生并加重过敏反应。对荨麻疹的一线治疗首选第二代非镇静性或低镇静性抗组胺药。常用的第一代抗组胺药包括氯苯那敏、异丙嗪、酮替芬等；第二代包括西替利嗪、氯雷他定等。二线治疗可选择更换品种或获得患者知情同意的情况下增加2～4倍的剂量；联合第一代抗组胺药，可以睡前服用，以降低不良反应；联合第二代抗组胺药提倡同类结构药物联合使用，如氯雷他定联合地氯雷他定，以提高抗炎作用；或联合白三烯受体拮抗剂。该患者应用氯雷他定联合西替利嗪，虽不是同类结构药物，但仍起到良好的抗组胺作用，实际情况也证实其疗效确切。

五、小结

骨折内固定术后感染的常见病原微生物有金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌、铜绿假单胞菌等。该患者的分泌物细菌培养结果为产ESBL大肠埃希菌，临床药师在患者对头孢哌酮舒巴坦皮试阳性的情况下根据抗菌药物的PK/PD特性，选择骨组织浓度较高，且对产ESBL大肠埃希菌疗效较好的碳青霉烯类药物美罗培南静脉全身给药，再应用美罗培南加入骨水泥局部给药，“里应外合”取得良好的治疗效果。临床药师会诊建议口服序贯治疗选择复方磺胺甲唑联合米诺环素，但患者出现荨麻疹被迫停药换回原先的美罗培南治疗方案，持续治疗6周。换回美罗培南治疗方案后，患者仍然出现荨麻疹。药物治疗过程中部分患者会出现连带过敏反应，机体如果处在高敏状态下，可能会对几种药物同时产生过敏反应，甚至对之前刚使用过的药物产生过敏反应，经2种抗组胺药治疗，患者的过敏情况明显好转，继续抗感染治疗，随访半年后患者未复发，治疗效果良好。

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（刘　浩）

案例12 一例颈椎病术后手术切口MRSA感染的病例分析

一、案例背景知识简介

手术部位感染（surgical site infection，SSI）是骨科择期手术后的严重并发症之一，尤其对于关节置换术或脊柱内固定术更是灾难性的后果，将严重影响患者的术后康复。因此，加强骨科手术部位的感染预防是实施骨科择期手术加速康复的重要环节。伤口感染常发生在手术切口，轻者影响愈合，导致相关的功能障碍；严重者可能会引起全身性感染，继而危及生命。外科手术后，由于局部皮肤的屏障功能被破坏，使皮下组织直接暴露于污染环境中，从而有接触细菌的机会。伤口是否发生感染，取决于细菌的数量、细菌的毒力、伤口局部的血液循环和机体的整体免疫功能状态等因素，因此正确处理伤口感染至关重要。本文通过临床药师参与一例颈椎病术后手术切口感染患者的治疗，探讨该类手术切口感染的高危因素、病原菌分布、抗感染方案的选择及发生万古霉素MIC漂移时的处理原则等，以期为此类患者的抗感染治疗方案优化和药学服务提供参考。

二、病例内容简介

患者，男性，47岁，身高175cm，体重70kg，BMI 22.9kg/m2。2018年9月13日患者因“右下肢无力2年，加重伴双手麻木1个月”行颈椎手术治疗，出院后感颈部手术切口红肿，局部发热。2018年10月14日手术切口出现渗出物，2018年10月16日门诊以“颈椎病术后感染”收入院。

既往史：

患者既往体健。否认食物、药物过敏史。

入院查体：

体温36℃，脉搏93次/min，呼吸18次/min，血压153/97mmHg。血常规示 WBC 6.06 × 109/L，Hb 154g/L，N% 70.1%，CRP 5.57mg/L，ESR 15mm/h。血生化未见明显异常。颈部可见手术切口长约10cm，切口周围红肿，皮温较高，伴黄色清亮渗出物。

辅助检查：

颈椎X线片示颈椎管狭窄症术后改变。

入院诊断：

颈椎管狭窄症术后感染。

三、主要治疗经过及典型事件

2018年10月16日患者于全身复合麻醉下行“颈椎伤口清创扩创术”。电刀切开颈部组织，可见伤口深部的脓性分泌物，由浅入深彻底清除坏死组织，留取切除组织送检。10月16日术前选择头孢呋辛作为围手术期抗感染治疗药物，但患者头孢呋辛皮试阳性，改用克林霉素1.2g i.v.gtt.，术后选择克林霉素1.2g i.v.gtt. q.12h.（10月17—21日）。10月17日血常规：WBC 10.36 × 109/L，Hb 131g/L，N% 79.5%，CRP 15.89mg/L，ESR 24mm/h。术中观察感染部位较深、污染较重，不排除革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌混合感染的可能性，经咨询临床药师后，主诊医生联合使用依替米星0.3g i.v.gtt. q.d.。10月21日血常规：WBC 8.47 × 109/L，Hb 138g/L，N% 72.2%，CRP 4.61mg/L，ESR 26mm/h。10月 22日术中取伤口内的炎性组织进行微生物培养，结果报：①溶血葡萄球菌，药敏试验结果为β-内酰胺酶（+），红霉素诱导克林霉素耐药（+），头孢西丁筛选试验（-），对苯唑西林、复方磺胺甲唑、替加环素、万古霉素、利奈唑胺敏感；②金黄色葡萄球菌，药敏试验结果为β-内酰胺酶（+），红霉素诱导克林霉素耐药（+），头孢西丁筛选试验（+），对庆大霉素、复方磺胺甲唑、万古霉素（MIC = 2mg/L）、利奈唑胺敏感。临床根据药敏试验结果停用克林霉素和依替米星，临床药师会诊建议换用万古霉素1g i.v.gtt. q.12h.，并监测万古霉素的治疗药物浓度。10月 26日血常规：WBC 7.90 × 109/L，Hb 141g/L，N% 66.2%，CRP 3.01mg/L，ESR 22mm/h；万古霉素的谷浓度为11.1mg/L。10月29日复查万古霉素的谷浓度为12.9mg/L。10月 31日血常规：WBC 7.79 × 109/L，Hb 142g/L，N% 68.3%，CRP 3.67mg/L，ESR 23mm/h；患者切口感染明显好转，出院。

四、讨论

（一）脊柱手术术后感染的高危因素和病原微生物流行病学研究

一项纳入29篇临床试验共18 486名患者的meta分析结果提示，与脊柱术后SSI相关的危险因素有男性、年龄＞ 60岁、肥胖、糖尿病、感染史、美国麻醉师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）评分＞ 2分、尿失禁、脑血管疾病、异物植入、融合节段＞ 3个。综上，该患者有3个风险因素：男性，同种异体骨植入，融合节段＞ 3个。

细菌感染是脊柱手术后伤口感染的重要原因，随着抗菌药物的广泛和不合理使用，医院感染的病原菌耐药性越来越严重，为临床治疗增加了难度，因此耐药菌感染是骨科手术后感染治疗中的一个难题。《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）提及，脊柱手术可能感染的微生物包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等。韩国卫生部门统计了2017年全年42家公立医院SSI的发生率、类型和危险因素，在所包括的3 080例脊柱手术患者中，30例显示感染，总体SSI发生率为1.0%，深切口感染是最常见的SSI类型（46.7%）。80%的感染是由革兰氏阳性菌引起的，凝固酶阴性葡萄球菌包括表皮葡萄球菌占革兰氏阳性细菌的58%。综上，革兰氏阳性球菌是脊柱术后最常见的引起SSI的致病微生物。

（二）抗感染方案选择

抗感染方案选择需要覆盖常见的病原微生物，如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球、链球菌等，第一和第二代头孢菌素是很好的选择。但该患者头孢呋辛皮试阳性，选择克林霉素作为治疗用药是可以的。但根据CHINET 2018报告，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（methicillin resistant coagulase-negative Staphylococcus，MRCNS）的检出率分别高达34.4%和82.6%，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和MRSA对克林霉素的耐药率分别达26.6%和61%，甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌对克林霉素的耐药率分别为18.4%和40.8%。因此，根据我国的耐药情况，选择克林霉素作为术后切口感染的经验性治疗药物是有较高的耐药风险的，该患者术中留标本进行的微生物培养结果提示两株葡萄球菌均对克林霉素耐药，也印证了以上流行病学调研结果。主诊医生根据术中情况，发现局部感染较为严重，联用依替米星，覆盖革兰氏阴性菌，是术后较为谨慎的选择。临床药师最后根据微生物培养和药敏试验结果建议目标性抗感染治疗方案为万古霉素1g i.v.gtt. q.12h.。临床药师及时提醒临床医生对该患者进行万古霉素的治疗药物监测，该患者的万古霉素治疗药物监测结果的谷浓度应该达到10～15mg/L，10月26日用药3日后测万古霉素的血药谷浓度为11.1mg/L，未发生药品不良反应，结合外科清创、换药治疗，疗效满意。

（三）万古霉素MIC漂移对治疗的困扰

大规模的细菌耐药性监测显示万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌仍然具有很好的抗菌活性。但有些地区报道，体外药敏试验发现在敏感折点范围内的万古霉素MIC出现上升，称为万古霉素MIC漂移现象。国内对于MRSA对万古霉素耐药性漂移的研究较少，特别是缺少基于MIC变化的系列研究。该患者培养结果中的金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC = 2mg/L，这样的药敏试验结果是否会对万古霉素的治疗效果产生影响，而针对该患者的药敏试验结果，是否需要调整万古霉素的给药方案而达到较高的万古霉素治疗药物监测浓度。美国感染病学会《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗临床治疗指南》中提到，万古霉素的疗效评价需要以AUC/MIC≥400来判定，需要进一步的研究去验证AUC/MIC≥400的作用。但以目前可提供的资料来看，若靶器官的MIC≤1mg/L，需要15～20mg/L谷浓度的万古霉素才能达到此值；当万古霉素的MIC = 0.5mg/L时，可实现AUC/MIC ＞ 400的可能性为100%；而MIC = 2mg/L时，即便使用强有力的给药方法，AUC/MIC≥400的可能性也微乎其微。一项来自台湾的回顾性队列研究发现，大多数MRSA分离株对抗生素的敏感性降低，包括万古霉素MIC≥1.5mg/L（79.9%）。MRSA与万古霉素的MIC≥1.5mg/L和不适当的初始治疗是2个最重要的死亡危险因素。吕小艳等通过研究万古霉素MIC漂移对MRSA感染治疗效果的影响发现，MRSA对万古霉素的MIC≥2mg/L和MIC≤1mg/L两组只在抗菌药物使用时间的差异上有统计学意义，而治愈率、临床有效率、细菌清除率均无统计学意义。

综上所述，学术界对万古霉素的MIC与临床疗效之间的关系有不同的观点，MRSA对万古霉素MIC的高低分布与临床治疗的预后是否相关，不同研究机构的研究结果不一，不同地域报道的数据也不尽相同。因此，在临床实践中，当发生MRSA引起手术切口的深部皮肤软组织感染时，还是应根据指南推荐首选万古霉素，如发生疗效不佳时，不管MIC高低，均应考虑换用其他抗菌药物代替。虽然患者切口感染的培养结果提示这株MRSA对万古霉素的MIC = 2mg/L，但是万古霉素的治疗效果良好，患者顺利出院并无复发。临床药师总结认为可能与手术清创彻底，术中冲洗充分有较大的关系。

五、小结

脊柱手术术后切口感染的发生率约为1.0%，临床药师需要掌握常见病原菌的分布，根据手术类型可能存在的致病菌和耐药情况向临床医生提出合理的抗菌药物经验性治疗方案，再及时根据培养结果和体外药敏试验结果进行有针对性的目标治疗，有利于提高临床治疗效果，改善患者的预后。万古霉素MIC漂移对临床治疗疗效的影响尚不可确定，若疗效不佳应及时换用其他抗感染治疗药物。

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（刘　浩）

案例13 一例HIV阴性的健康患者马尔尼菲篮状菌感染的药学监护

一、案例背景知识简介

马尔尼菲篮状菌病为侵袭性真菌病，致病菌为马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM），其致病过程具有温度依赖性，多见于温暖、潮湿的东南亚地区，其中我国以广东、广西、云南等南方地区为主。感染者多为免疫功能低下患者，尤其是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性患者，但近年来HIV阴性患者的感染率逐渐上升。本文拟通过一例HIV阴性的健康患者感染TM的病例，分析其发病机制和临床表现特点，并通过文献检索相似的病例报道，对TM感染患者的用药方案进行分析，并归纳总结两性霉素B的药学监护点。

二、病例内容简介

患者，女性，56岁。因“面部结节、红肿、破溃3年余，加重3个月”入院。患者于2015年无明显诱因右侧面颊出现皮下结节、背部散在痛性疱疹、左手大鱼际出现隆起性红斑，全身多处浅表淋巴结肿大，伴发热，最高39℃，伴咳嗽、咳痰、寒战，外院诊断为“播散性非结核分枝杆菌病（累及皮肤及肺部，龟分枝杆菌）”，予以莫西沙星、多西环素、利奈唑胺、克拉霉素、复方磺胺甲唑等治疗后体温恢复正常，皮下结节消退。2017年皮疹反复发作，发作部位增加，伴破溃，流白色液体，再次给予上述药物治疗有效，皮疹及结节消退。2018年12月皮疹再次复发，外院给予上述药物治疗后体温有所下降，但皮疹未见好转。2019年2月25日为进一步治疗收入皮肤科，入院时患者的精神状态良好、食欲正常、睡眠正常。

既往史：

高血压病史6年，血压最高达220/140mmHg，未规律服药；脑梗死病史6年，无后遗症。否认食物、药物过敏史。

入院查体：

体温36.9℃，脉搏86次/min，呼吸20次/min，血压131/76mmHg，身高160cm，体重45kg。神志清醒，查体合作。左侧耳前、下颌、颈部可见数个蚕豆至硬币大小的红色结节，融合成片状，边缘不规则，表面红肿、破溃，伴少量黄白色液体流出，上覆厚层棕黄色痂，触之较韧，皮温较高，压痛（+）。

辅助检查：

血常规示 WBC 14.48 × 109/L，N% 70.4%，RBC 2.52 × 1012/L，Hb 66g/L，CRP 44.91mg/L。血生化示TP 93.2g/L，ALB 28.5g/L。肺CT示①双下肺叶感染性病变可能；②右下肺叶近胸膜处多发小结节，考虑良性。

入院诊断：

①皮肤感染（原因待查），寻常狼疮？瘰疬性皮肤结核？孢子丝菌病？深部真菌感染？②高血压病（3级，很高危）；③陈旧性脑梗死。

三、主要治疗经过及典型事件

患者入院时RBC 2.52 × 1012/L，Hb 66g/L，为中度贫血，血压131/76mmHg，给予琥珀酸亚铁片0.2g p.o. b.i.d.。入院检查胸部CT提示双下肺叶感染性病变可能，右下肺叶近胸膜处多发小结节。超声示右颈部Ⅱ区、左侧锁骨上窝、双侧腋下、双侧腹股沟区多发低回声结节，脾脏囊肿。鉴于患者3年前于外院诊断为“播散性非结核分枝杆菌病”，发病时伴发热、咳嗽、咳痰，胸部CT提示肺部多发小结节，结核感染T细胞（T-SPOT.TB）试验阳性、结核菌素纯蛋白衍生物（tuberculin purified protein derivative，PPD）皮肤试验阴性，考虑不除外分枝杆菌感染。3月1日予以硫酸阿米卡星注射液0.4g i.v.gtt. q.d.、盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4g i.v.gtt. q.d.，患者述皮疹疼痛较前减轻。3月6号皮肤组织病理检查结果回报表皮大致正常，真皮内周围血管性及间质性淋巴细胞、中性粒细胞、组织细胞、多核巨细胞混合浸润，过碘酸希夫（PAS）染色（-），倾向感染性肉芽肿。

3月7号脓液和组织培养均提示为TM感染，临床药师会同医生查阅相关指南及文献书籍，确定两性霉素B序贯伊曲康唑的治疗方案。考虑两性霉素B的不良反应较多，临床药师建议应用注射用两性霉素B脂质体，并制订用药监护方案，包括逐渐增量、预处理、常见不良反应监测及应对措施等。当日给予静脉输注注射用两性霉素B脂质体10mg（对乙酰氨基酚片、盐酸异丙嗪注射液预处理），3月8日起给予静脉输注注射用两性霉素B脂质体30mg q.d.。3月12日患者诉疼痛减轻。3月15日GPT上升至68.3U/L，考虑两性霉素B引起肝损伤，予以保肝药复方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液。3月19日患者的血钾降至2.92mmol/L，考虑两性霉素B引起低血钾，给予氯化钾缓释片、枸橼酸钾口服液补钾。3月20日GOT上升至51.1U/L，GPT上升至80.1U/L，血钾3.16mmol/L，加用保肝药注射用谷胱甘肽。3月21日氨基转移酶开始下降，GOT 50.0U/L，GPT 78.3U/L。3月21日两性霉素B使用已2周，经治疗患者的皮疹破溃处已无渗出，疼痛明显减轻；停用两性霉素B并换用伊曲康唑胶囊0.2g p.o.b.i.d.。3月22日患者出院，出院带药嘱继续服用伊曲康唑胶囊0.2g p.o. b.i.d.联合保肝药、铁剂、氯化钾缓释片。2周后复查，患者的肝功能及血钾恢复正常。后临床药师多次门诊随访，患者连续口服伊曲康唑胶囊6个月，皮损完全消退。

四、讨论

（一）TM感染的发病机制及危险因素

TM主要侵犯人体的单核吞噬细胞系统，细胞免疫为人体抵抗真菌侵袭的主要免疫机制，故在免疫力低下的人群中较为常见，以HIV阳性人群为主。在HIV阴性人群中抗干扰素γ（INF-γ）自身抗体、患系统性红斑狼疮、长期应用免疫抑制剂和激素为感染的高危因素，在免疫力正常的人群中较为罕见。

TM有2种形态，在不同的温度下可实现形态转变，这是TM感染的重要机制之一。25℃时TM为菌丝相，37℃时转变为酵母菌相，菌丝相的真菌产生分生孢子，通过皮肤伤口、呼吸道、消化道等途径进入人体，转变为酵母菌相。吞噬细胞特异性识别病原真菌细胞壁上的病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP），激活免疫反应，从而实现对病原真菌的识别和杀伤作用。而研究表明，酵母菌相缺失部分PAMP成分，有助于逃脱免疫细胞的识别，使真菌在吞噬细胞中存活。TM通过分泌抗氧化分子、热激蛋白和高度特异性的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联来对抗吞噬细胞中的杀伤作用。此外，研究显示酵母形态的真菌可通过巨噬细胞在人体内传播形成播散性感染。

（二）TM感染的临床特点

TM感染以发热、咳嗽、皮肤损伤、淋巴结肿大为常见症状，全身表现以贫血和消瘦为主。以咳嗽、咳痰、肺部病变为主的呼吸系统症状是常见的早期临床表现，临床上易误诊为肺结核、肺癌等疾病，需以实验室检查加以鉴别；皮肤损伤如皮疹、皮下结节为特征性表现之一，常成为播散性病例首先引起注意的体征，常累及面部、耳部和四肢；该病还侵犯淋巴系统致全身多处淋巴结肿大；影响血液系统导致贫血，贫血为最常见的实验室表现之一。该患者最初以面部皮下结节起病，伴随咳嗽、咳痰、发热，被误诊为“非结核分枝杆菌病”，随病程进展出现皮肤破溃流脓、中度贫血，均为TM感染的典型表现。

（三）TM感染的抗感染治疗方案

以“马尔尼菲篮状菌”为关键词检索中国知网，以“Penicillium marneffei”或“Talaromyces marneffei”为关键词检索PubMed，收集近5年来HIV阴性患者的治疗方案和治疗效果，排除无关、重复、不详报道后，共30篇文献，涉及92例病例，主要治疗药物为两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑。采取两性霉素B序贯到伊曲康唑或伏立康唑（42.39%），有效率为89.5%；单药治疗包括伏立康唑（21.74%）、伊曲康唑（11.96%）、两性霉素B（9.78%），有效率为85%。抗真菌治疗后多数患者的症状好转，少数患者复发，原治疗方案用药仍有效。

TM感染的症状不典型，易误诊，导致治疗不及时，死亡率高达91.3%；即使及时进行抗真菌治疗和护理，6个月内死亡率仍高达11.3%～29.4%。目前针对HIV阳性患者，《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》推荐静脉注射两性霉素B［0.5～0.7mg/（kg·d）］诱导治疗2周，续以口服伊曲康唑（200mg q.12h.）巩固治疗10周。对于HIV阴性患者的TM感染治疗方案尚无推荐。《热病》推荐两性霉素B［0.5～1mg/（kg·d）］连用2周，HIV阴性患者接着用伊曲康唑400mg/d连用10周，然后200mg/d；HIV阳性患者需长期服用伊曲康唑。

体外研究表明，TM对三唑类药物的敏感性从高到低依次为泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，提示泊沙康唑可能为治疗TM的潜在药物，但临床数据缺乏，仍需进一步进行临床研究。虽然在体外两性霉素B对TM的MIC高于三唑类，但两性霉素B的早期抗菌活性高于伊曲康唑。且在临床治疗中两性霉素B的疗效优于伊曲康唑，其差异性主要表现在治疗的第9～24周，使用伊曲康唑的患者死亡率为两性霉素B的2倍，考虑抗菌药物的早期抗菌活性可能对疾病进展有持续影响。由此可见，该患者早期应用抗菌活性高的两性霉素B诱导治疗至皮损好转、疼痛减轻，后期应用安全性相对较好的伊曲康唑长期维持治疗直至皮损完全消失，治疗方案兼顾有效性和安全性，治疗方案合理。

（四）药学监护

虽两性霉素B对TM感染疗效显著，但其不良反应（如肝、肾损伤，电解质紊乱，贫血）是限制其临床应用的原因之一，而短期（5～7日）使用可大大降低不良反应发生率。加强两性霉素B用药期间的药学监护可有效减少药品不良反应对患者造成的伤害。药学监护点主要包括：①预处理，给药前30分钟给予解热镇痛药、抗组胺药或糖皮质激素；②稀释用葡萄糖注射液的pH应在4.2以上，滴注时间在6小时以上；③小剂量递增至目标剂量；④密切监测输液反应，心、肝、肾功能，电解质（血钾、血磷），视力，血压等。

该患者HIV阴性，不存在明显的免疫缺陷，明确TM感染后，采用两性霉素B序贯伊曲康唑的方案。用药第4日皮损疼痛开始减轻，用药2周后皮损明显好转、渗出消失。口服伊曲康唑治疗6个月后皮损完全消退，治疗有效。患者使用两性霉素B后出现氨基转移酶升高、血钾降低，给予对症治疗后好转。

五、小结

马尔尼菲篮状菌感染在健康人群中少见，本例患者为HIV阴性的健康人群，以面部皮疹发病，伴发热、咳嗽、咳痰，易误诊，致病程延长、病情反复。确诊后采用注射用两性霉素B脂质体序贯伊曲康唑治疗，疗效显著，患者未再复发。注射用两性霉素B脂质体应用中，临床药师全程药学监护，预处理得当，有效降低了用药风险。

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（马　亮）

案例14 一例播散性带状疱疹患者的药学监护

一、案例背景知识简介

带状疱疹（herpes zoster，HZ）是由潜伏在神经节的水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再激活引起的急性感染性皮肤病。HZ的皮损通常限于单个皮区，而涉及2个或更多个皮区的非邻近HZ比较少见。当超过2个连续的皮区受到影响或者在初始皮区外观察到超过20个水痘样皮疹或累及内脏时，则称为播散性带状疱疹（disseminated herpes zoster，DHZ）。播散性带状疱疹临床上比较少见，一般发生于年老体弱、恶性肿瘤或术后患者、获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）及长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素的人群。本文基于一例播散性HZ并进行文献回顾，同时归纳总结播散性带状疱疹患者的药学监护要点。

二、病例内容简介

患者，男性，86岁，身高173cm，体重75kg。患者于2020年7月21日无明显诱因出现右侧颈肩部硬币大小红斑、丘疹、水疱，伴有针尖样疼痛，每次持续约半分钟后疼痛消失。搔抓后皮损面积逐渐增大，颜色逐渐变黑。无头痛、头晕、恶心、呕吐等不适。7月23日无明显诱因前胸部右侧C₂肋下、左侧C₄肋下及面部、后背部出现红色的绿豆大小斑丘疹，疼痛性质及程度与前类似。自行涂抹复方醋酸地塞米松软膏后症状未见好转。7月25日颜面部、后背部出现散在红色斑丘疹，疼痛性质程度同前。无耳郭疼痛、听力下降、面瘫等。7月28日收入皮肤科治疗，入院时患者的精神状态良好、体力正常、食欲正常。

既往史：

高血压病史30年，血压控制尚可，50年前行阑尾切除术，30年前行疝修补术，1年前行双眼人工晶体植入术。1年前被诊断为慢性湿疹，给予复方甘草酸苷、维生素C、葡萄糖酸钙、依巴斯汀、酮替芬、雷公藤、卤米松等治疗后病情明显好转。患者自诉有前列腺增生病史30年。否认食物、药物过敏史。

入院查体：

体温36.4℃，脉搏84次/min，呼吸18次/min，血压143/74mmHg，身高173cm，体重75kg。神志清醒，查体合作。右侧颈肩部可见数个硬币大小的黑色斑丘疹，部分有水疱及结痂覆盖，边缘呈红色，与周围组织界限清晰。颜面部、后背部可见散在红斑，无破溃、渗出，无血疱、坏疽。腋下淋巴结未触及肿大。

辅助检查：

血常规示 WBC 6.94 × 109/L，N% 74.6%，RBC 4.02 × 1012/L，Hb 123g/L，淋巴细胞百分率（percentage of lymphocyte，L%）18.9%。血生化示尿素（BUN）8.21mmol/L，Cr 108.9μmol/L，尿酸（uric acid，UA）457.9μmol/L。

入院诊断：

①播散性带状疱疹；②高血压（3级，很高危）；③阑尾切除术后；④双眼人工晶体置换术后；⑤疝修补术后；⑥前列腺增生。

三、主要治疗经过及典型事件

入院当日给予注射用阿昔洛韦0.5g i.v.gtt. b.i.d.（9时和15时）抗病毒，加巴喷丁胶囊0.1g p.o. t.i.d.镇痛，甲泼尼龙片8mg p.o. t.i.d.抗炎，腺苷钴胺、维生素B₁营养神经等治疗。入院第2日，临床药师计算患者的肌酐清除率为45.46ml/min，依据药品说明书及指南推荐，建议调整注射用阿昔洛韦频次为q.12h.（9时和21时），并嘱患者输液2小时前后多饮水。鉴于患者的湿疹病史明确，且本次带状疱疹的发病部位主要在躯干，炎症反应不严重，临床药师建议停用甲泼尼龙片，以免持续用药后停药造成湿疹复发；上述建议医生均采纳。7月31日患者自诉疼痛明显减轻，黑色结痂变化不明显。8月2日晨患者诉夜间出现少尿，排尿困难；同时诉下腹胀痛，行导尿术后排出尿液约700ml，尿色呈淡黄色。急查肾功能和尿常规，结果回报血肌酐100.4μmol/L，尿常规未见异常，初步排除急性肾功能不全。临床药师仔细审查医嘱，未发现可能影响排尿的可疑药物，结合患者有前列腺增生病史，考虑排尿困难与患者原患疾病相关，故带状疱疹的治疗方案暂未做调整。8月4日患者自诉疼痛明显减轻，右侧颈肩部的黑色结痂较前减小，前胸及后背的疱疹明显消退，考虑抗病毒药应用已满7日，予以停用；继续镇痛、营养神经治疗，2周后患者顺利拔除尿管。

四、讨论

（一）播散性带状疱疹易感人群的特征分析

临床上播散性带状疱疹比较少见。Ajay Kumar Mishra报道了1例63岁的男性患者，既往有高血压、高脂血症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎病史，应用泼尼松龙、环磷酰胺、吸入剂（沙丁胺醇、类固醇和异丙托溴铵）治疗严重持续性哮喘，加用benralizumab（针对严重持续性哮喘的抗IL-5单克隆抗体），注射5日后腰部出现红斑伴剧烈疼痛，2日后胸部和上背部也出现广泛的水疱性病变。结合带状疱疹聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检查结果阳性，确诊为播散性带状疱疹。Naoya Yasokawa报道了1例53岁的男性非小细胞肺癌患者，初始发病为带状疱疹，口服伐昔洛韦1g t.i.d.，3日后发展为播散性带状疱疹，带状疱疹PCR阳性。Roshni Kakitha报道了1例53岁的女性慢性粒细胞白血病患者，右大腿原发，播散至四肢、躯干，确诊为播散性带状疱疹。以上报道提示恶性肿瘤、长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素的人群更易发生播散性带状疱疹。Joong Su Park报道了1例无免疫力下降相关疾病的71岁女性罹患播散性带状疱疹并累及三叉神经眼支的病例。张慧等总结了22例播散性带状疱疹患者，发现其中老年患者（年龄＞ 60岁）占68.2%，并且后期随访遗留神经痛的患者有10例（45.5%）。本文中患者因湿疹口服数月雷公藤多苷片，可能是造成其免疫力下降、带状疱疹发作的原因之一。该患者的体力正常、精神状态良好，考虑发病也可能与86岁高龄及免疫力下降有关。

另外，免疫正常的非高龄人群发生播散性带状疱疹在国内外也有零星报道。Moriuchi等报道了1例37岁的健康女性发生播散性带状疱疹并出现无菌性脑膜炎的症状，但机制不明。

（二）治疗方案分析

带状疱疹的系统治疗主要包括抗病毒、糖皮质激素抗炎、镇痛、营养神经等。系统的抗病毒治疗可缩短病程，并能降低后遗神经痛的发生率、严重程度及持续时间。本例患者的年龄＞ 50岁，且皮疹发生超过1个皮区，依据《中国带状疱疹治疗指南》应当接受系统的抗病毒治疗，首选阿昔洛韦，静脉给药，如肌酐清除率＞ 50ml/min，则给予5～10mg/kg，q.8h.，给药7日。本例患者的肌酐清除率处于25～50ml/min，故降低给药频次，500mg，q.12h.，给药7日，剂量疗程合理。在急性发作期，糖皮质激素治疗可抑制炎症过程，减轻神经性水肿，缩短急性疼痛的持续时间和皮损愈合时间，但对于后遗神经痛基本无效。本例患者的疼痛程度不高，且有湿疹病史，糖皮质激素治疗的临床意义不大，且撤药易导致湿疹复发，故不适合应用。镇痛方案遵循阶梯治疗原则，本例患者的疼痛程度不高，起始剂量的加巴喷丁即可达到满意的效果。

（三）药学监护要点

本例患者为老年男性，主要治疗药物为注射用阿昔洛韦，治疗期间的药学监护应重点关注以下几点。①注射用阿昔洛韦的滴注时间应在1小时以上，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀；静脉滴注后2小时尿药浓度最高，此时给予患者充足的水化可有效防止药物沉积于肾小管内。②该患者的肌酐清除率略低，每12小时1次给药较每日2次可使药物排泄更平顺，方案更合理。③配液浓度高于7g/L或药液漏至血管外容易造成静脉炎，该患者的最终配液浓度为1g/L，静脉炎风险较低。④关注患者的尿量，定期监测肾功能。患者为老年男性，出现尿量减少，考虑肾损伤的同时，还要考虑尿潴留的可能性。如为尿潴留，患者的膀胱区有明显的隆起并伴有压痛，行超声检查可明确诊断。抗病毒治疗是播散性带状疱疹治疗中的重中之重，临床药师应关注阿昔洛韦的各个药学监护点，确保抗病毒治疗的顺利进行。

五、小结

播散性带状疱疹较为少见，由病毒血行播散导致，可出现肺炎、脑膜炎、脑炎等严重并发症，死亡率高。尽早、足量的抗病毒治疗是改善预后的决定因素。本例患者的治疗方案合理，较好地控制了病情发展，药学监护严密，治疗期间未发生药品不良反应。

参考文献

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（马　亮）

案例15 一例伐昔洛韦致血液透析患者脑病的药学监护

一、案例背景知识简介

伐昔洛韦用于治疗水痘-带状疱疹病毒及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。不良反应包括偶有头晕、头痛、关节痛、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等；长程给药偶见痤疮、失眠、月经紊乱；药物过量可导致神经系统反应，如头痛、意识模糊、幻觉、兴奋、抽搐和昏迷。对于血液透析患者，在使用伐昔洛韦等抗病毒药时更易诱发脑病。本文通过对一例伐昔洛韦致血液透析患者脑病的不良反应进行分析，结合相关文献，以期为临床充分认识药品不良反应、促进药物的合理使用提供参考。

二、病例内容简介

患者，女性，83岁。因“规律血液透析9年，咳嗽、咳痰3日”于2018年4月12日入院。患者13年前出现夜尿增多，每晚约5次，于外院行肾穿刺活检，病理示间质性肾炎，未系统治疗。患者9年前出现头晕、恶心，肾功能检查示血Cr 800μmol/L，诊断为慢性肾脏病（CKD 5期）。行无涤纶套中心静脉置管，诱导透析后规律血液透析治疗，并于左前臂行动静脉内瘘成形术，内瘘成熟后经内瘘规律血液透析（每周3次）至今。3日前患者出现咳嗽、咳白色黏痰，为求进一步治疗，收入肾内科。

既往史：

冠心病病史5年；高血压病史10年，血压最高达180/120mmHg，平素口服抗高血压药控制良好，血压稳定在140/90mmHg左右。否认糖尿病病史，无癫痫等神经系统及精神疾病病史。否认药物、食物等过敏史。

入院查体：

体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压135/95mmHg，身高155cm，体重48kg。神志清醒，查体合作。双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，可闻及双肺散在干、湿啰音，无胸膜摩擦音。

辅助检查：

血常规示WBC 2.9 × 109/L，N% 90%，Hb 93g/L。血生化示Cr 676μmol/L。估算的肾小球滤过率（eGFR）7ml/（min·1.73m2）。胸片示双肺炎症。

入院诊断：

①慢性间质性肾炎；②慢性肾脏病（CKD 5期）；③肺部感染；④高血压（3级，很高危）；⑤冠状动脉粥样硬化性心脏病（NYHA Ⅱ级）。

三、主要治疗经过及典型事件

患者平时规律血液透析，每周3次，入院后给予哌拉西林他唑巴坦2.5g i.v.gtt. q.12h.抗感染治疗；4月18日患者肺部感染好转停药。同时，患者右侧下肢可见簇集性水疱，疼痛，诊断为带状疱疹。临床考虑患者带状疱疹较重，给予喷昔洛韦注射液250mg i.v.gtt. q.d.联合伐昔洛韦片300mg p.o. b.i.d.。

4月21日（透析后第2日）患者突发意识不清，胡言乱语，肢体震颤，血压96/60mmHg，脉搏85次/min，呼吸25次/min。急查血常规：WBC 5 × 109/L，N% 70%，Hb 3g/L。血生化：钾3.8mmol/L，钠 137.3mmol/L，Glu 5.28mmol/L，Cr 531μmol/L，A 30g/L。头颅CT：老年性脑改变，指标与前无特殊改变。

药师对该不良反应进行关联性评价分析：患者出现脑病症状是在透析后第2日，透析方式和透析时长与之前未有变化，患者既往心功能Ⅱ级，分析脑病症状与透析和心功能关系不大，考虑喷昔洛韦不易透过血脑屏障，可能为伐昔洛韦导致的脑病症状，建议停用伐昔洛韦片。因伐昔洛韦的血浆蛋白结合率低，血液透析1次可清除60%，所以建议加强血液透析。医生采纳建议，采用CRRT 1次后改为普通血液透析，每日1次，4日后患者神志转清，肢体震颤消失，未再出现上述症状，病情好转出院。

四、讨论

（一）伐昔洛韦与患者脑病症状的关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准，患者突发意识不清、胡言乱语、肢体震颤的脑病症状可能为伐昔洛韦所致，原因如下。①患者既往无神经系统及精神疾病病史，发生脑病症状后急查血常规、血生化、血糖等指标，与前无特殊改变，可排除尿毒症脑病、低钠血症及血糖异常所致的精神症状；发生不良反应时血常规WBC指标正常，可排除感染导致的意识障碍；患者的肝功能正常，排除肝性脑病；患者规律血液透析，血Cr波动在300～500μmol/L，血Cr基本稳定，每月定期1次血液滤过，透析性脑病的可能性不大。头部CT未见异常，可排除器质性脑病。因此，患者的脑病症状不能用原发病或其他可能疾病来解释。②发生脑病时，伐昔洛韦片应用3日，用药与不良反应发生有合理的时间关系。③根据伐昔洛韦片说明书，该药过量可导致神经系统反应，如头痛、意识模糊、幻觉、兴奋、抽搐和昏迷；文献亦有报道伐昔洛韦可诱发脑病，患者反应符合该药已知的不良反应类型。④患者应用的所有药物中，已有文献报道哌拉西林他唑巴坦、伐昔洛韦可诱发脑病，但该例患者脑病症状发生时哌拉西林他唑巴坦已停药3日，且用药剂量为血液透析患者的常规剂量，药物蓄积的可能性较小；伐昔洛韦片的给药剂量偏大，药物易蓄积，此外伐昔洛韦是阿昔洛韦的前药，阿昔洛韦引起脑病的报道很多，喷昔洛韦不易透过血脑屏障，脑脊液浓度更低，故伐昔洛韦导致脑病的可能性大。⑤患者停用伐昔洛韦片，未停用喷昔洛韦等其他药物，4日后症状好转。所以综合以上几点，判定患者脑病的发生很可能是由伐昔洛韦导致的。

（二）伐昔洛韦致患者脑病的发生机制

该患者发生脑病的机制可能有以下3点：①给药剂量偏大，导致药物蓄积。伐昔洛韦在体内可迅速转化为阿昔洛韦，主要经肾脏清除。根据《热病》，血液透析患者应减量，减少至正常剂量的1/6，即50mg b.i.d.，透析后给药。该患者给予300mg b.i.d.，剂量偏大。②肾衰竭患者的血脑屏障和细胞膜通透性改变，游离药物易在神经系统蓄积。

（三）伐昔洛韦致患者脑病不良反应的处理

患者的脑病不良反应主要为伐昔洛韦剂量过大所致，故停用伐昔洛韦片，为治疗带状疱疹，继续应用喷昔洛韦注射剂，患者的带状疱疹好转。伐昔洛韦说明书记载伐昔洛韦的血浆蛋白结合率低，且脑组织中的浓度低，血液透析1次可降低60%，因此加强血液透析可清除。治疗上停用伐昔洛韦片，加强血液透析，每日1次，必要时应用CRRT治疗。治疗4日后，患者神志转清，肢体震颤消失。

五、小结

该例患者的带状疱疹较重，同时给予2种抗病毒药，但并未查到有相关指南及循证证据支持2种抗病毒药联合应用于重症疱疹患者，病情较重的患者是否应该联合抗病毒药还需进一步的临床观察数据的积累和循证证据的支持，在未有相关证据支持前不建议2种同类抗病毒药联合应用，该例患者出现脑病是否和2种抗病毒药同时应用有关也需进一步研究。本病例提示血液透析患者在使用伐昔洛韦等抗病毒药时要时刻注意其诱发脑病的风险，严格控制给药剂量和给药间隔时间，而早期诊断、及时停药、加强血液透析是治疗伐昔洛韦致血液透析患者脑病不良反应的关键措施。

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（侯继秋）

案例16 一例脓毒症合并内源性眼内炎患者的药学监护

一、案例背景知识简介

脓毒症（sepsis）是指明确或可疑的感染引起的全身炎症反应综合征，是严重感染、严重创/烧伤、休克、外科手术后常见的并发症，严重时可导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）和/或循环衰竭，病死率高。本文拟通过对一例脓毒症合并内源性眼内炎患者的药学监护，探讨临床药师如何根据患者的情况建立临床思维，以更好地为临床服务。

二、病例内容简介

患者，女性，58岁，身高160cm，体重75kg。因“发热、咳嗽、咳痰、视力下降近1个月”入院。患者于30日前无明显诱因出现发热，体温最高达39.0℃，伴畏寒、寒战、恶心，就诊于当地医院，给予“美洛西林”抗感染及对症治疗。25日前患者出现左眼视物模糊，视力急剧下降。2次血培养培养出肺炎克雷伯菌，对多数抗感染药敏感，对氨苄西林、哌拉西林耐药。当地医院给予抗感染（先后给予头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星）及对症治疗，体温仍高，且患者的眼眶红肿无缓解，仍有咳嗽，咳黄白痰，为求进一步诊治，2016年8月19日入院。

既往史：

自述1周前因“腰椎间盘突出”行针灸治疗。高血压病史15年，血压最高160/110mmHg，服用贝那普利片，血压控制尚可。否认药物、食物过敏史。个人史和家族史无特殊。

入院查体：

体温38.5℃，脉搏82次/min，呼吸15次/min，血压130/80mmHg。左侧眼睑肿胀，球结膜充血水肿。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音，未闻及干啰音及胸膜摩擦音。

辅助检查：

胸部CT（2016年7月29日）示双肺可见多发小结节。胸部CT（2016年8月19日）示双肺小结节影面积稍增大。眼眶MRI（2016年8月21日）示左侧眼眶皮下异常信号改变，考虑炎性改变。腹部彩色超声检查（2016年8月19日）示肝内探及多个低回声团，最大者1.9cm × 1.2cm，提示肝脓肿。血培养2次（当地医院）均为肺炎克雷伯菌。血常规（2016年8月19日）示WBC 19.90 × 109/L，N% 83.0%；PCT（2016年 8 月 19日）8.11μg/L。HbA1c（2016 年 8月20日）7.50%，Glu（空腹）16.33mmol/L。ESR（2016年8月24日）83.0mm/h。痰涂片（2016年8月20日）示大量革兰氏阳性球菌。痰涂片（2016年8月24日）示大量革兰氏阳性球菌。血培养（2016年8月24日），培养5日无细菌生长。

入院诊断：

①脓毒症；②双肺肺脓肿；③肝脓肿；④内源性眼内炎（左）；⑤眶蜂窝织炎（左）；⑥高血压（2级，很高危）；⑦2型糖尿病。

三、主要治疗经过及典型事件

患者在外院2次血培养均培养出敏感的肺炎克雷伯菌，给予头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星治疗，体温仍高。影像学提示多发肺脓肿、肝脓肿，未进行引流，8月19日给予亚胺培南西司他丁1g i.v.gtt. q.8h.，考虑患者发病前1周有针灸病史，而且在外院应用头孢哌酮舒巴坦治疗无好转，患者的体温39.0℃，WBC 19.90 × 109/L，N% 83.0%，PCT 8.11μg/L，不能排除患者合并革兰氏阳性球菌感染的可能性；8月21日加用注射用盐酸万古霉素1g i.v.gtt. b.i.d.，两药联合抗感染治疗，其间患者的体温下降，咳嗽、咳痰症状有所好转；9月9日万古霉素联合亚胺培南抗感染21日后血常规逐渐恢复正常，患者的PCT ＜ 0.05μg/L，复查胸部CT及腹部彩色超声，脓肿吸收良好，停用以上2种经静脉用抗感染药。8月22日针对患者的眼内炎，给予玻璃体腔内注射万古霉素0.1mg（溶于0.9%氯化钠注射液1ml），患者的眼部疼痛及红肿好转，瞳孔对光反射仍消失，拟择期行眼球摘除术。

四、讨论

（一）全身抗感染药的选择

目前有多项研究表明，如果脓毒症初始经验性抗感染方案未采取恰当的抗菌药物，将增加严重脓毒症/感染症休克的发病率和病死率。因此，初始经验性抗感染治疗方案应采用覆盖所有可能的致病菌（细菌、真菌）且能进入疑似感染源组织内并达到有效浓度的单药或多药联合治疗。

患者的体温最高达39.0℃，仍有咳嗽、咳痰，WBC 19.90 × 109/L，N% 83.0%，PCT 8.11μg/L，2次血培养均培养出肺炎克雷伯菌，入院后确诊为2型糖尿病。糖尿病是肺炎克雷伯菌感染的高危因素，此次入院给予亚胺培南西司他丁抗感染，可覆盖上述致病菌，但病情仍不好转，分析患者可能合并革兰氏阳性球菌感染，可能的原因如下。①患者为2型糖尿病，近几年报道2型糖尿病的革兰氏阴性菌感染概率偏大，但革兰氏阳性球菌仍占一定的比例；②患者在发病前1周有针灸史，据报道针灸是引起革兰氏阳性球菌感染的高危因素；③患者在院外应用头孢哌酮舒巴坦，根据外院药敏试验结果提示对肺炎克雷伯菌敏感，但患者仍发热；④患者2次痰涂片检查发现大量革兰氏阳性球菌。综上考虑患者可能为肺炎克雷伯菌和革兰氏阳性球菌混合感染，临床药师建议联合万古霉素1g i.v.gtt. b.i.d.。

（二）眼内炎局部用药的选择

眼内炎症疾病是致盲的重要原因之一。内源性眼内炎是指病原微生物由远距离病灶播散进入眼组织，引起的以玻璃体炎为特征的眼内感染。该患者剧烈眼痛、视力下降、眼球突出、运动受限、眼睑红肿、脓性分泌物、球结膜充血水肿，具有急性化脓性感染的特征及全身中毒症状。根据患者的眼部MRI结果，感染已经扩散至眼眶蜂窝组织，眼内炎诊断明确。眼科会诊意见：左眼混合性充血，前房几乎消失，瞳孔对光反射消失，建议摘除眼球。考虑患者处于感染的急性期，摘除眼球须等炎症控制后进行，目前可积极地进行眼部抗感染治疗。

该患者的脓液细菌培养未查出致病菌。由于玻璃体腔及前房中无血管，存在血-视网膜及血-房水屏障，抗生素在眼内难以达到有效浓度，全身用药只能作为眼内炎的辅助治疗。查阅文献，治疗眼内炎可采用玻璃体腔内注射万古霉素0.1mg（溶于0.9%氯化钠注射液1ml），可使眼内抗生素达到有效治疗浓度，临床医生采纳此种给药方式。

（三）抗感染药的疗程

脓毒症的抗菌药物应用疗程一般为7～10日，患者有肺脓肿和肝脓肿，未进行引流，用药时间可相对延长。经万古霉素联合亚胺培南抗感染治疗21日后，患者的体温下降，血常规逐渐恢复正常，PCT由8.11μg/L降至正常，抗感染治疗有效，所以停用抗菌药物。应用PCT作为脓毒症停用抗菌药物的辅助手段可减少抗菌药物应用时间且不增加病死率。关于眼内炎的治疗，万古霉素玻璃体腔内注射后眼部疼痛好转，眼眶红肿改善，但瞳孔对光反射为阴性，眼科会诊建议待感染稳定后考虑手术摘除眼球。

五、小结

对于感染患者，明确致病菌以选择有效的抗菌药物是治疗的关键。该患者的2次血培养结果为肺炎克雷伯菌，且对很多药物敏感，但亚胺培南西司他丁的抗感染治疗效果不佳。临床药师通过综合分析，考虑患者可能存在耐药革兰氏阳性球菌混合感染，加用万古霉素注射液后，患者的脓毒症控制得较好。

眼内液微生物学检查结果是眼内炎的治疗中有价值和最可靠的诊断方法，但眼内炎患者的玻璃体及前房液样本量少，送检标本中的微生物数量低，造成细菌检出率较低，给治疗带来实际困难。对于此类患者，应尽早进行有针对性的强有力的广谱抗生素全身和局部抗感染治疗，从而避免颅内感染的发生。经药物治疗效果不明显甚至病情继续发展时，要积极采取手术治疗，以免病情恶化或引起其他并发症。

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（侯继秋）

案例17 一例肾脏替代治疗患者抗菌药物剂量调整的药学监护

一、案例背景知识简介

重症感染、肾功能异常及肾脏替代治疗方式均可影响患者体内抗菌药物的代谢与清除。给予肾脏病患者过低的抗菌药物剂量，可能导致血药浓度无法达到或维持最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC），从而导致治疗失败，甚至诱发病原体耐药；而过高的抗菌药物浓度则可能导致不可逆性药品不良反应，如进行性肝、肾损伤，凝血功能异常等。因此，合理的抗菌药物剂量调整是接受肾脏替代治疗患者无法回避的问题。本文从一例临床病例来探讨肾脏替代治疗患者如何进行抗菌药物剂量调整。

二、病例内容简介

患者，女性，44岁。因“血糖升高15年，肌酐升高2年，规律腹膜透析1年，腹部疼痛14日，加重1日”于2016年12月16日入院。患者2年前常规体检示血Cr 450μmol/L，未行系统治疗。1年前因恶心、呕吐就诊，行相关检查示血Cr 730μmol/L，诊断为慢性肾脏病（CKD 5期），住院期间行腹膜透析置管术并开始规律腹膜透析，病情好转后出院。14日前患者出现腹部疼痛，在外院应用盐酸莫西沙星注射剂0.4g q.d.× 2周，症状无改善。1日前因腹部疼痛加重就诊。

既往史：

糖尿病病史15年；高血压病史1年，血压最高达180/110mmHg，平素规律口服药物，现血压控制尚可。否认冠心病病史。无输血史。无药物、食物过敏史。

入院查体：

体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压140/90mmHg，身高160cm，体重60kg。神志清醒，查体合作。腹部平坦，未见胃肠蠕动波，腹壁紧张度增加，有压痛及反跳痛，未触及腹部包块，腹部叩诊浊音，肠鸣音1次/min。

辅助检查：

血液检查示WBC 27.1 × 109/L，N% 95%；GPT 7U/L，BUN 13.58mmol/L，Cr 503μmol/L，PCT 9.36ng/L。腹水常规检查，外观无色、混浊，Rivalta试验阴性，WBC 1 400 × 106/L，单核多核比值为多核细胞计数＞单核细胞计数。

入院诊断：

①腹膜透析腹膜炎；②慢性肾脏病（CKD 5期）；③2型糖尿病；④糖尿病肾病；⑤高血压（3级，很高危）。

三、主要治疗经过及典型事件

患者在入院后继续腹膜透析治疗，抗感染方面经验性给予美罗培南0.5g i.v.gtt. q.8h.；头孢替唑0.5g b.i.d.，浓度为0.33g/L，置于腹膜透析液中。

入院第4日患者出现发热，体温37.8℃，咳嗽、咳痰，黄白色黏痰，肺部听诊可闻及干、湿啰音，腹部仍疼痛，WBC 28.1 × 109/L，PCT 10.2ng/L，肺部CT示左下肺肺炎。腹膜透析液混浊，腹水一般细菌/真菌培养结果回报耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS），对利奈唑胺、万古霉素、替加环素、利福平、四环素敏感。患者同时出现肺部感染，临床药师建议调整美罗培南为0.5g q.6h.，并延长滴注时间至3小时。医生采纳药师建议，并将头孢替唑改为万古霉素0.5g，隔日1次（q.o.d.），浓度为0.33g/L，置于腹膜透析液中。

入院第8日患者的体温37.5℃，仍有咳嗽、咳痰，肺部听诊可闻及干、湿啰音，无腹痛，腹膜透析液清亮，腹水培养及常规检查无异常。患者的WBC 26.1 × 109/L，PCT 11ng/L，继续应用美罗培南，万古霉素的谷浓度为23.95mg/L，停用万古霉素。

入院第9日患者的体温37.8℃，患者咳嗽、咳痰无改善。复查实验室指标：WBC 25.6 × 109/L，N% 97.5%，Cr 571μmol/L，eGFR 8.37ml/（min·1.73m2），PCT 50μg/L。痰培养结果回报鲍曼不动杆菌。考虑患者的感染较重，将血液透析改为床旁12小时CRRT［连续性静脉-静脉血液滤过透析（continuous venous-venous hemofiltration，CVVH）模式，每日透析12小时，置换液的流速为2 500ml/h］改善体内环境治疗。患者肺部感染后一直应用美罗培南未见好转，根据痰培养结果将抗菌药物调整为对鲍曼不动杆菌活性更强的亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗，患者已完全肾脏替代治疗，无须考虑亚胺培南西司他丁的肾毒性，剂量建议为0.5g/0.5g q.6h.联合头孢哌酮舒巴坦（1∶1）2g q.6h.，医生采纳建议。

入院第15日患者的体温36.5℃，咳嗽、咳痰好转，停用CRRT治疗，且患者的血液透析通路动静脉内瘘成熟，给予血液透析。临床药师建议头孢哌酮舒巴坦（1∶1）继续为2g q.6h.，亚胺培南西司他丁调整为0.5g/0.5g q.8h.，医生采纳。

入院第21日患者的体温36.5℃，偶有咳嗽、咳痰。复查实验室指标：WBC 9 × 109/L，N% 76.1%，Cr 505.5μmol/L，PCT 2μg/L。无腹痛，感染症状得以控制，复查肺部CT吸收良好，继续动静脉内瘘通路血液透析，病情好转出院。

四、讨论

患者因腹膜透析腹膜炎入院，后出现鲍曼不动杆菌致肺部感染，经CRRT和抗感染治疗后病情好转。临床药师对该患者的抗感染治疗过程进行重点监护，结合药敏试验结果、PK/PD指标、最新指南和循证证据，协助医生选择适宜的抗感染方案，调整抗菌药物的用法用量，提高药物疗效，避免不良反应。

（一）协助医生制订适宜的抗感染方案

1.经验性治疗

患者腹膜透析腹膜炎，在院外应用盐酸莫西沙星2周无好转，入院后经验性给予美罗培南静脉滴注及头孢替唑置于腹膜透析液中。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，经验性治疗可选用覆盖革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的药物。院外选择盐酸莫西沙星治疗2周；入院后医生考虑患者长期透析，盐酸莫西沙星对腹腔感染效果不佳，故更换为抗革兰氏阴性杆菌及厌氧菌效果更强的美罗培南。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，应用头孢替唑，并置于腹膜透析液中。头孢替唑为第一代头孢菌素，主要覆盖革兰氏阳性菌。

2.根据新发肺部感染及腹水微生物培养结果调整药物

入院第4日，腹水微生物培养为耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌，对利奈唑胺、万古霉素、替加环素、利福平、四环素敏感。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》及药敏试验结果，将头孢替唑更换为万古霉素，置于腹透液中。

患者入院应用美罗培南4日后出现肺部感染症状，临床药师分析认为美罗培南的分子量较小，血浆蛋白结合率低，容易经过半透膜被清除到体外。按照抗菌药物的PK/PD理论，美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，对于此类药物，当%T ＞ MIC高于给药间隔40%时，可认为具有良好的抗菌疗效。临床上可采用增加给药剂量、缩短给药间隔及延长滴注时间3种策略提高疗效。国外相关研究提示，延长滴注时间可以增加美罗培南对多种MIC偏高的病原菌的PK/PD达标率，有提高临床疗效的可能性；且碳青霉烯类抗菌药物的疗效可能随着静脉滴注时间的延长而提高。因此临床药师建议将美罗培南改为0.5g q.6h.，延长滴注时间至3小时，通过缩短给药间隔、延长输注时间来提高疗效，医生采纳。

3.根据痰培养结果调整药物

入院第9日，美罗培南增加给药频次、延长滴注时间后患者的肺部感染症状无好转，痰培养结果为鲍曼不动杆菌，且痰培养时间与肺部感染症状出现时间相符，结合患者的临床症状、影像学等，综合考虑鲍曼不动杆菌为肺部感染的致病菌。将抗菌药物调整为对鲍曼不动杆菌活性更强的亚胺培南西司他丁钠。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，考虑患者已完全肾脏替代治疗，亚胺培南西司他丁可通过CRRT清除，不会带来蓄积导致的肾毒性、神经毒性和其他毒副作用，所以停用美罗培南，继续应用亚胺培南西司他丁钠和头孢哌酮舒巴坦治疗肺部感染。

（二）协助医生调整抗菌药物的剂量

1.腹膜透析时的抗菌药物剂量调整

根据《热病》，腹膜透析患者的美罗培南推荐剂量为0.5g i.v.gtt. q.d.，根据患者的eGFR为8.37ml/（min·1.73m2），经验性给予美罗培南0.5g i.v.gtt. q.8h.。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，腹膜炎经验性治疗可给予头孢唑林15～20mg/（kg·d）置于腹透液中，患者体重60kg，因此医生选择同为第一代头孢菌素的头孢替唑0.5g b.i.d.置于透析液中。后腹水细菌培养为MRCNS，更换为万古霉素。根据《ISPD关于腹膜炎预防及治疗的推荐：2016年更新》，腹腔内给予万古霉素15～30mg/kg，每5～7日1次，因此给予万古霉素0.5g q.o.d.，置于透析液中。

2.CRRT时的抗菌药物剂量调整

根据流行病学推测耐药鲍曼不动杆菌对舒巴坦敏感，故选用头孢哌酮舒巴坦（1∶1）。CRRT对主要通过肾外器官清除的药物的影响较小，剂量不需调整，且目前鲜有文献报道CRRT对头孢哌酮舒巴坦清除的影响。考虑到清除途径对药物清除的影响，由于75%的头孢哌酮经肝脏清除、84%的舒巴坦经肾脏清除，且舒巴坦的剂量可用至说明书最大剂量（4g），因此对于该药在CRRT中的调整方案，临床药师建议为2g q.6h.给药，医生采纳。

亚胺培南西司他丁的药动学特点为表观分布容积小、血浆蛋白结合率低和肾脏清除率高，在CRRT中有很高的清除率。亚胺培南西司他丁中亚胺培南的剂量在CRRT期间为1.0g/d，可以覆盖多数MIC≤2g/L的革兰氏阴性菌，为预防和治疗耐药病菌则剂量应增加至≥2.0g/d，要注意高血药浓度可能带来的中枢神经系统不良反应，应权衡利弊。CRRT中使用亚胺培南西司他丁的推荐剂量区间为0.5g/0.5g q.12h.至0.5g/0.5g q.6h.。结合患者的病情，临床药师建议给予亚胺培南西司他丁0.5g/0.5g q.6h.，临床医生采纳。

3.血液透析时的抗菌药物剂量调整

患者的肺部感染症状好转，CRRT改为规律血液透析后，对亚胺培南西司他丁的清除减少，且考虑到亚胺培南西司他丁的中枢神经系统不良反应，临床药师建议将亚胺培南西司他丁改为0.5g/0.5g q.8h.，临床医生采纳。血液透析对主要通过肾外器官清除的头孢哌酮的影响较小，故无须调整剂量。

五、小结

通过对一例肾脏替代治疗合并感染患者的药学实践，笔者总结如下：①在抗菌药物选择方面，应结合相关指南、患者个体情况及微生物结果，选择适合肾脏疾病患者的抗菌药物。②根据PK/PD原理制订抗感染方案。目前关于CRRT时抗菌药物的给药剂量仍缺乏权威指南和依据，药品说明书也少有提供，在暂无条件直接监测血药浓度的前提下，根据药物的药动学特性，结合患者的机体状态、影响因素、药物对病原菌的敏感性及PK/PD指标，通过追踪国内外文献进展获得特殊情况下的药动学参数、达标评价和剂量方案来协助临床进行剂量调整，也是一种相对可行的方法。③根据患者的不同肾脏替代治疗方式转换来调整抗菌药物。当患者在不同肾脏替代治疗方式及持续时间转换时，抗菌药物的剂量调整容易被忽略，因此应根据其不同抗菌药物的药动学特点及患者情况调整用药剂量。

总之，在肾脏替代治疗患者不同替代治疗方式的切换中，临床药师利用其药学专业知识，协助医生改善用药策略并优化剂量方案，既有助于改善肾脏替代治疗患者抗菌药物使用的安全性和有效性，也能提升临床药师参与临床的业务能力。

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（侯继秋）