3.神秘家族

我对新来的学生都有要求。无论是来自综合医院的医生还是直博的学生，他们一般对大肠癌的知识都比较匮乏。特别是像安安这样的“临床小白”，一定要抓紧时间恶补大肠癌诊治的相关知识。我和学生们有个微信群，名字叫“顾老师研究生群”，我看到好的文章，就推给他们，大家一起学习。我定期布置他们写综述，让他们尽快进入角色。其实罹患肠癌的因素很多，例如遗传因素——

患者老刘来自安徽。

两年前，老刘罹患直肠癌，我给他做了根治手术。肛门保住了，他特高兴。最近他又来到我门诊，说肛门部不舒服。我怀疑他肿瘤复发，做了肛门指诊，发现局部很硬。做了盆腔核磁检查，结果发现肛门部瘢痕重。真的不能除外肿瘤复发。于是，我建议他住院，我要在麻醉的情况下，给他做多点的病理活检。经过漫长的等待，病理报告出来了，他的直肠病理活检都是阴性的。老刘自然开心得很。

安安查过他的病例，告诉我说，老刘的家族好多人都得了结肠癌。我之前并没有注意到这个问题，马上问老刘：“你们家好多人都罹患结肠癌？”

“是啊。”他没有思考就回答我。

“那怎么没早说啊？”

“您也没问啊！”他还挺委屈。老刘说：“我们家有个堂兄弟，刚刚诊断结肠癌，听说您给我手术，他下周就过来找您！”我说：“好啊。”

果然，周四我的门诊，他堂兄就来了。

“顾院长，我是老刘的堂兄，我们家怎么都得这个病啊？”他高高大大，胖胖的身材，带着手指粗的金项链，一手夹着黑色的皮包，看上去鼓鼓的那种。向后梳得闪闪发光的油头，皮夹克，牛仔裤，豆豆鞋，完全是一副老板的派头。

“听说您的家里好多人都得结肠癌？我们想跟踪一下你们的家族，做整个家族成员的基因检测，您觉得行吗？”我问他。

“那当然好了，我们的家族是有这种病，好几个亲戚都死于结肠癌。您看我们怎么办？”他回答。

“我一看您就是个大老板！”我说。

“您看出来啦？”他很开心！赶紧说，“做点小生意而已。”谦虚了一下。

“您看能否带您的亲属都过来做个检查？”我说。

“可以啊，没问题！”他大包大揽起来。

“所有家族成员！”

“啊？”他掰着手指算了下，要二十大几个人呢，路上交通，到了北京人吃马喂的，消耗不小啊。他心里盘算。

于是他立即改口了：“顾医生，我们人都过来，有点困难，他们都上班，还得请假。要不您派个医生护士，我们出资，让他们到我们村，我把大家都集合起来，给他们集中抽血如何？”

我想了一下，也可以。小高大夫就是安徽人，可以派他带一个护士去。

“那好吧，我们就这么定了。”

那次我们还真的收集到了一个林奇综合征的家族资料！

我们每天都接触结直肠癌病人，在临床实践中，也发现了许多结直肠癌的病人有家族聚集现象。通常我们称之为“遗传性大肠癌”。其实，最早发现结直肠癌有遗传倾向的是一个美国的病理学家。

您可能问：“为什么是病理学家先发现的呢？通常我们在看病的时候从来没有看见过病理医生啊？”

如果我们把去医院看病作为一个普通的医疗行为的话，我们的病人通常是见不到病理医生的。那么什么是病理医生呢？看看我们的就医过程：

首先我们去医院要挂号，我们是挂内科还是挂外科呢？这是我们要考虑的第一个问题。

假如一个腹痛的病人，如果腹痛不是那么剧烈难忍的话，一般是先看内科医生。经过内科医生的检查，发现病人腹部有个包块，那么，内科医生就把病人介绍到外科医生那里。（急腹症就不一定遵循这个顺序了，急腹症可能要先挂外科，女性的急腹症也可能检查后转至妇产科。）

我们外科医生看了病人，觉得有问题，要把这个包块“拿走”。于是，我们的外科医生就安排手术把这个病人的包块切除了。

手术后，病人家属就找到我们，他们一般最急切地要知道，“切下来的这个包块是良性的还是恶性的？”我们会和家属说：“要等病理科医生做出最后的诊断，因为，我们切下来的病变，病理科医生要到显微镜下面去认真地分析，鉴别是良性的还是恶性的。”

重点来了：病理科医生就是我们手术结果的“法官”，判定我们切除的病变是“朋友”还是“敌人”。好的，下面我给你讲讲“神秘家族的故事”1。

时间追溯到一百多年以前……

1895年，美国密歇根大学的知名病理学家沃辛（Warthin）像往常一样在他的办公室做着自己的事。最近外科转给他的一个病例引起了他的极大兴趣。病人是一个中年女性，名字叫G，G是一名裁缝。她最近罹患了抑郁症，为什么呢？因为这个女裁缝的家族出了一个怪现象：她们家族的人当中，在过去的几十年里，陆续分别患上了结肠癌或子宫癌而相继死亡。

慢慢地，G明显地感觉到一种恐怖的死亡气息正向她逼近，“为什么我们的家人，亲戚都相继死于一种疾病？难道是我们的家族遇到了什么？上帝啊，我会不会也正在走近死亡？”她甚至努力地去回忆，“我们的家族做过什么坏事？上帝为什么要这样惩罚我们的家族呢？”G女士似乎感觉到一张无形的大网，好像是什么魔咒，向他们的整个家族袭来。随着年龄的增长，G女士愈发感觉到恐惧和焦虑，睡眠也变得极差，她几乎要崩溃了，带着这些困惑，来到了医院。她的医生在经过检查后告诉她说，她患上了抑郁症！

在医生那里，G女士把自己患上抑郁症的原因归咎于整个家族正在经历许多亲属罹患癌症相继死亡的恐怖事实，特别是结肠、胃和子宫。

沃辛医生凭着几十年的临床经验，敏锐地感觉到这个神秘的家族肯定不一般！沃辛医生开始记录G的临床表现和他的家族罹患癌症的具体情况，一个一个地分析每一个病人的症状，了解他们的亲属关系，勾画出他们的家谱和患病的图谱。他从密歇根大学医学院的病案记录中收集了G家族的完整资料（命名为G家族），以及其他两个易患癌症的家系，并在1913年发表了他的观察结果。他指出，癌症表型在这些家庭中的传播与孟德尔提出的常染色体显性遗传规律是一致的。他继续跟踪G家族，直到1930年代中期，沃辛的同事豪瑟（Hauser）和韦勒（Weller）发表了一份最新报告。关于G家族的报告是世界上最早全面记录对癌症家族聚集的观察之一，这为发现癌症和现在被称为“林奇综合征”的疾病、阐明发生的机制奠定了基础。

我们的故事还没有结束。

时间转眼来到1962年，美国的青年医生亨利·林奇（Henry T.Lynch，1928—2019），在他的内科住院医生期间，遇到了一个来自内布拉斯加州的病人，名字叫做N。他的家族史与病理科医生沃辛医生感兴趣的女裁缝病情极为相似。这个病人长期酗酒，情绪极为低落。大量的酒精在体内聚集给他的身体造成了严重的伤害。病情一度恶化，发生了震颤和谵妄。

要知道，在医学上，病人出现谵妄是非常危险的重症神经系统障碍的表现。经过医院的积极抢救，该患者从震颤性谵妄中奇迹般地恢复了。大病初愈的N先生告诉年轻的林奇医生，他喝酒是因为他确信自己会死于结肠直肠癌（CRC），因为他的家族中几乎每个人都死于这种疾病。

这个消息引起了林奇医生的极大好奇，林奇医生努力地收集了N先生及其亲属的相关医学资料，整理完成了一份详细的家族病史，林奇医生惊奇地发现，这个家族非常有来头——在N先生的整个家族中，有许多的家族成员都罹患了结肠癌！这些人分布在不同的辈分中，也就是说家里几代人都有罹患结肠癌的病人，而且他们当中的一些人几乎都是因为结肠癌而故去。林奇立即想到了家族性腺瘤性息肉病（FAP）。

家族性腺瘤性息肉病是当时医学界已经明确的一种遗传性疾病。主要表现是家族成员中聚集发生肠息肉和腺瘤，而且满布肠道。他们往往从很年轻就开始发病。医学上已经认识到这是一种遗传性的疾病，家族中罹患多发肠腺瘤病的病人，到50岁以后几乎都会发生结肠癌。因为在此之前，N先生家族许多人死于结肠癌，有理由高度怀疑是家族性息肉病。然而，林奇医生通过对N先生家庭成员的医疗和病理记录进行了深入审查，发现这个家族并没有发现成员中有肠内大量的肠息肉病表现。因此，林奇医生开始质疑这是否可能是一种未曾被人们认识的新的综合征；是否有一种新的没有被人们所认识的与遗传相关的结肠癌，且区别于我们所认识的家族性息肉病导致的结肠癌呢？不久之后，这个家族中还有病人罹患其他的癌症，特别是子宫内膜的癌症，林奇断定这是一个特殊的遗传综合征！累及整个家族的综合症，林奇医生将其命名为N家族（代表内布拉斯加）。

此后，密歇根大学的玛乔丽·肖（Marjorie Shaw）告诉林奇医生，她手里有一个家族，其临床和病理结果与N家族相似，这个家族被命名为M家族（代表密歇根）。这两个家庭的血缘关系资料由林奇医生等于1966年在内科医学杂志上发表。尽管人们对这一现象的兴趣迅速上升，但由于那个时代强调环境因素是癌症致病的唯一原因，因此资助机构不愿意接受这种癌症家庭综合症（CFS）在病因学上的可能性。其实，还有一个现在看来非常有意思的事实，这两个家庭都来自美国中西部农业社区，在农业产业中接触过杀虫剂和其它潜在的致癌物，这一事实似乎与那一概念一致。由于林奇医生的发现，后人们就把这种遗传性大肠癌命名为“林奇综合征”。

这个故事说明遗传因素是大肠癌很重要的致病因素之一。如果您的家族里很少有人罹患大肠癌，恭喜您，您应该庆幸没有出生在一个大肠癌高发的家族。为什么大肠癌会有家族性聚集的现象呢？这就是我们的基因在作怪！

我们知道，正常人体是由几十万亿个细胞组成，可以简单地分为体细胞和生殖细胞（精子和卵细胞等），我们人体的各种功能都离不开这些细胞。每个体细胞有23对共46条染色体，其中22对为常染色体，1对为性染色体，女性性染色体为XX，而男性性染色体为XY。这些染色体上存在不同的基因，这些基因与环境等其他因素一起决定着我们的高矮胖瘦等等。

生活中我们不难发现，身材较高的人，他们的子女一般来说个子也比较高，子女通常在外表上与父母有相似之处，这就叫遗传。但是在19世纪以前，人们只是知道这种现象，却不知道原因。遗传学的起源可以追溯到1865年孟德尔做的植物杂交实验。

格雷戈尔·约翰·孟德尔（Gregor Johann Mendel，1822—1884）2 1822年出生于奥地利一个贫寒的农民家庭，父母都是园艺师，因此孟德尔对植物有很深入的了解。善于观察的他想弄清楚：为什么同一种植物有的长得高，有的长得矮，有的花是白色，有的花是红色？孟德尔开始了豌豆实验。

孟德尔将纯种开红花的豌豆与开白花的豌豆进行杂交，发现子代（第二代）豌豆开的都是红花，然后他在子代之间进行杂交，发现孙代豌豆既有开红花的又有开白花的。这是为什么呢？孟德尔设想在细胞体内或许存在着一种“遗传因子”，这种“遗传因子”在体细胞内是成双成对儿存在的，而在生殖细胞里是成单存在的，假设开红花的豌豆细胞内遗传因子为DD，开白花的豌豆细胞内遗传因子为dd，那么子代豌豆细胞内遗传因子就是Dd，而含有Dd遗传因子的子代之间进行杂交产生的孙代豌豆细胞内的遗传因子就有可能是DD，Dd以及dd，说明只要含有一个遗传因子D，豌豆就开红花，而只有两个遗传因子都为d时，豌豆才开白花。孟德尔又做了豌豆其它性状的实验，比如高、矮茎，豆荚的颜色等，都得到了相同的结果。当时并没有“基因”的概念，现在我们知道所谓的遗传因子就是“基因”，而每一对染色体上有两个“等位基因”，就对应了两个遗传因子，D对应的是显性基因，d对应的是隐性基因，只有当两个等位基因都是d时（即dd），隐形基因控制的特征才会表现出来，这就是为什么有些人不高，但他父母的身高却很高，也是为什么两个正常人可以生出患有白化病小孩的原因。

肿瘤是机体在内、外各种致瘤因素的长期协同作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致细胞异常增殖形成的新生物，所以肿瘤与基因是密切相关的。我们正常人体内绝大多数的细胞都会进行自我更新，由一个细胞变成两个完全相同的细胞，这个过程叫做有丝分裂，所以我们才能生长、发育。在有丝分裂的过程中会发生基因“突变”。顾名思义，“突变”就解释为突然变化了，偏离了正常的分裂。如果这种突变发生在生殖细胞中，就有可能遗传给他们的下一代，这个时候只是来自父亲或者母亲的一个等位基因发生了突变，当另一个等位基因在身体内外各种致瘤因素的作用下于分裂过程中也发生突变的时候，肿瘤细胞就形成了。基因是我们身体的遗传物质。我们每一个人，在出生以前或者是胚胎的时候，就毫无例外地从我们的父母中继承了他们的基因。这个基因是什么？简单地说吧，就是一连串的遗传密码，一半来自母亲，另一半来自父亲。这些基因决定了我们的长相，我们的身高，我们的许多生理特征。我们会遗传我们父母的优点——聪明、机智，我们的子女和我们一样考上了好的大学，这就是基因作用。同时我们也吸收了他们的缺点；更糟的是，我们的父母如果携带了可以传给下一代的疾病的“不好”的基因，你也没有理由、也没有可能拒绝，必须照单全收！林奇综合征的病人就是家族中所有亲属携带了“不好”的基因，大肠癌就不可避免地在他们的亲属中陆续出现。但是并不意味着家族中每个人一定会罹患大肠癌，只是说，比别人罹患大肠癌的机会要高出好多倍，属于“高危人群”。如果你不幸携带了这种基因，你会像G女士那样抑郁吗？

参考文献

1.LYNCH HT，SNYDER CL，SHAW TG，et al.Milestones of Lynch syndrome： 1895—2015［J］.Nature reviews Cancer，2015，15： 181-194.

2.GAYON J.From Mendel to epigenetics： History of genetics［J］.Comptes rendus biologies，2016，339： 225-230.

一句话口袋书

大肠癌和遗传因素有关，遗传性大肠癌占所有大肠癌人群的5%。呈家族性聚集现象。